[发明专利]卡非佐米在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用

说明书

本发明一种卡非佐米在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用，所述缺血性脑损伤包括急性缺血性脑卒中和慢性缺血性脑损伤，所述药物由卡非佐米和药用可接受的载体制成，药物的制剂形式为口服剂、外用剂、注射剂或复方制剂。所述的卡非佐米为脂质体卡非佐米、卡非佐米的盐或卡非佐米复合物。本发明提供的卡非佐米能显著促进缺血后期的神经功能恢复，通过抑制泛素‑蛋白酶体通路，卡非佐米可减少线粒体自噬关键蛋白BNIP3L二聚体的降解，进而促进脑缺血过程中的线粒体自噬，抑制脑缺血后继发的炎症因子释放，降低神经炎症损伤，最终发挥抗脑缺血的治疗作用。本发明拓展了卡非佐米的医药用途，为治疗脑缺血提供了新的治疗手段。

技术领域

本发明属于药物治疗领域，涉及卡非佐米在治疗缺血性脑损伤中的医药用途，具体涉及卡非佐米在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。

背景技术

缺血性脑损伤又称为脑梗塞，是一类由脑部血供障碍引起，以快速局灶性脑功能缺失为特征的脑血管疾病，占临床脑卒中类型的87％以上，病理生理机制极为复杂。目前，除缺血后短时间内进行溶栓外，尚无较好的治疗手段。然而，溶栓的时间窗窄，多数患者会因各种原因而不幸错过脑缺血后的黄金治疗期，继而形成永久性的缺血病灶，影响正常神经功能。此外，急性脑缺血溶栓不充分还会引起长期脑血流灌注不足，进而演变为慢性脑缺血，最终诱发血管性痴呆等多种神经系统疾病的发生，严重影响患者的运动和认知功能。因此，亟需寻找急慢性脑缺血后的重要病理环节及有效的药物调控靶点。

卡非佐米是一种用于治疗多发性骨髓瘤的新药。相比于经典的蛋白酶体抑制剂硼替佐米，卡非佐米的神经毒性明显降低，其安全性和耐受性优于硼替佐米。前期研究发现，增强神经元线粒体自噬是重要的脑缺血药物治疗新策略，而卡非佐米可能通过抑制蛋白酶体抑参与调控脑缺血过程中的线粒体自噬，但卡非佐米是否具有抗脑缺血作用尚不明确，且迄今未见卡非佐米或其类似物用于缺血性脑卒中或脑梗塞治疗的相关研究及报道。此外，脑缺血损伤包括急性缺血性脑卒中和慢性脑梗塞后的运动功能障碍，临床上针对这两种疾病的治疗方案常有较大区别，对急性脑缺血主要是控制脑梗死体积，而对慢性脑梗塞则主要是促进运动和认知功能恢复。因此，深入揭示卡非佐米针对这两类疾病的有效治疗剂量及精准给药时间窗，并明确其具体药效机制，将有助于推动卡非佐米用于缺血性脑损伤治疗的新适应症申报，也为缺血性脑损伤的防治提供新的途径与策略。

发明内容

本发明的目的是提供卡非佐米的一种卡非佐米在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用。本发明通过构建动物的脑缺血模型，利用药理学及分子生物学手段，从整体、细胞和分子水平等多个层面证实卡非佐米具有显著的抗永久性急慢性脑缺血作用，并提出其用于急性缺血性脑卒中治疗的黄金给药时间窗为梗死后3小时以内。此外，对于脑缺血后期的神经功能恢复，卡非佐米也表现出显著的改善作用，提示卡非佐米对急性或慢性脑缺血损伤均具有突出的治疗作用。

进一步，所述缺血性脑损伤包括调节急慢性脑缺血过程中的线粒体自噬，和减轻脑内炎症损伤。

进一步，所述卡非佐米对缺血性脑损伤的治疗作用包括促进脑缺血后期的神经功能恢复。

更进一步，所述药物中的卡非佐米为脂质体卡非佐米、卡非佐米的盐或卡非佐米复合物。

所述卡非佐米可用于制备调节急慢性脑缺血过程中的线粒体自噬药物，也可用于制备减轻脑内炎症损伤药物。缺血性脑损伤的病理机制复杂，包括脑内炎症，线粒体自噬损伤，神经兴奋毒性，血管内皮损伤，胶质细胞激活等。这些病理生理事件在不同阶段发挥了不同的作用，为缺血性脑卒中的药物治疗带来极大的困难。卡非佐米既可以作为调节缺血性脑损伤中的线粒体自噬药物，又能抑制细胞炎症，从而发挥抗缺血损伤的作用。

本发明中卡非佐米用于治疗脑缺血的原理：卡非佐米可抑制线粒体自噬关键蛋白BNIP3L二聚体的降解，促进脑缺血过程中的线粒体自噬，进而通过清除损伤的线粒体，保护缺血组织的神经元；此外，卡非佐米还能抑制脑缺血所继发的炎症因子释放，降低炎症性的细胞损伤，最终发挥抗脑缺血损伤的作用