[发明专利]多巴胺受体拮抗剂泰尔登在治疗急性髓系白血病中的应用

说明书

本发明公开了多巴胺受体拮抗剂泰尔登在治疗急性髓系白血病中的应用，开辟了多巴胺受体拮抗剂泰尔登作为药物的新用途，也为治疗急性髓系白血病提供了新的途径，并且通过不同融合蛋白之间的作用机制以及现有的APL理论模型作为支撑，经过相关的体外的细胞实验与体内的动物实验证明，泰尔登可以诱导细胞凋亡和自噬通路来促进AML细胞的死亡，同时泰尔登可以诱导融合蛋白PML‑RARA和AML1‑ETO的表达量的减少，因此是一种潜在的诱导AML细胞死亡的药物，为探索各种AML亚型治疗的替代策略提供了一个新的视角。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及多巴胺受体拮抗剂泰尔登在治疗急性髓系白血病中的应用。

背景技术

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia ,AML）是一种极度危害人类健康的恶性克隆性血液系统疾病, AML的主要特点是在骨髓和外周血中的成髓母细胞不受控制的增殖和积累，导致髓系细胞分化受阻，造血功能不全（粒细胞减少、血小板减少或贫血），并伴有或不伴有白细胞增多。此外，在所有类型的白血病中，AML的生存率是最低的。AML在儿童中很少见，但在65岁以上的成年人中比较常见。发达国家的发病率高于发展中国家，西方国家高于东方国家，全世界的发病率是2.25/10万人口，并随年龄的增加发病率逐渐增加。自上世纪90年代以来，AML的发病率增加了30% 以上，死亡率自上世纪70年代初以来增加了79%以上。这些数据提示，人口老龄化以及癌症、辐射、苯和唐氏综合症等疾病治疗的情况都有可能导致AML的发病率增加。尽管目前AML诊断和治疗方面取得了巨大的进步，尤其是近几年关于AML发病机制与预后的研究都取得了突破性的进展，并且AML患者的完全缓解率有了显著的提高，但是AML的早期筛查、复发、化疗抵抗等问题依旧是当前临床面临的难点。因此，在更好地理解AML发生发展的具体分子机制的基础上，寻找敏感的预后靶标及特异性分子治疗靶点将成为治疗AML关键突破口。

AML患者通常伴有造血功能紊乱的并发症，比如出血、疲劳、难治性的感染或白细胞数量极高等症状，后期临床表现主要是呼吸困难、意识混乱或其它器官衰竭等。目前，FAB（法国、美国和英国）协作组依照形态学、细胞化学、细胞遗传学、分子遗传学和免疫表型，同时结合临床的表型将AML分为M0-M7共八种亚型，M0代表急性髓细胞白血病微分化型，M1代表急性粒细胞白血病未分化型，M2代表急性粒细胞白血病部分未分化型，M3代表急性早幼粒细胞白血病，M4代表急性粒-单核细胞白血病，M5代表急性单核细胞白血病，M6代表急性红细胞白血病，M7代表急性巨核细胞白血病。不同的亚型阻滞的细胞分化节点不一样，异质性高，从而导致AML患者的生存周期与生活质量都不乐观，同时针对AML的临床化疗药物和靶向药物而言，对患者的毒副作用大，并且容易产生耐药性，所以患者的临床治疗效果并不理想，亟待开发新的药物来靶向AML的治疗，为患者的生存质量提供尽可能的改善。

M3型即急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia ,APL）在临床治疗上取得了巨大的成功，APL产生的原因是15号和17号染色体的异位产生的t(15;17)(q22;q21)，并由此产生PML-RARA融合基因（Promyelocytic Leukemia - Retinoic AcidReceptor Alpha），这个异常的融合蛋白阻滞了粒细胞的正常分化，从而导致早幼粒细胞的异常积累，该亚型的治疗策略是采用全反式维甲酸（All-Trans Retinoid Acid,ATRA）和三氧化二砷（As2O3,ATO）联合用药来诱导APL细胞的分化，ATRA和ATO的联用可以使APL患者的完全缓解率超过90%。