[发明专利]一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢呋辛酯‑3‑烯异构体的制备方法，属于医药企业药物质量研究、质量控制和安全性研究，它公开了步骤(1)：在非质子性溶剂、质子性溶液中，头孢呋辛酯在碱催化作用下产生3‑烯异构头孢呋辛酯及头孢呋辛酯混合物；步骤(2)：将步骤(1)得到的头孢呋辛酯及3‑烯异构头孢呋辛酯的混合物通过反相C18柱制备液相色谱纯化制备，纯化的色谱条件为水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外检测波长为23nm，然后萃取，干燥，浓缩即得头孢呋辛酯‑3‑烯异构体。本发明，反应操作简单，条件温和，产物纯度高，所得的头孢呋辛酯‑3‑烯异构体可作为标准品应用在头孢呋辛酯原料药和制剂的质量控制。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢呋辛酯-3-烯异构体的制备方法。

技术背景

头孢呋辛是葛兰素史克公司研发的一个头孢类抗生素，1988年首次在美国上市，1996年专利到期，做为第二代口服头孢菌素，该药品的脂溶性强，口服吸收良好；头孢呋辛酯为头孢呋辛的酯化物，在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性；后者抗菌谱广、抗菌作用强，对内酰胺酶稳定。头孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分钟后在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，因此头孢呋辛酯的抗菌谱与抗菌活性与头孢呋辛相同。临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。

由于β-内酰胺六元环结构中的碳碳双键异位导致产生3-烯异构头孢呋辛酯，3-烯异构头孢呋辛酯(或被称作头孢呋辛酯-3-烯异构体)与头孢呋辛酯相比，其药效相距甚远。因此在原料药和制剂生成过程中，对3-烯异构头孢呋辛酯进行控制是必须的。在头孢呋辛酯质量研究中，其3-烯异构体作为药物杂质进行控制研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备3-烯异构头孢呋辛酯(或被称为头孢呋辛酯-3-烯异构体)的方法。

对于头孢类抗生素制剂其β-内酰胺环上的碳碳双键，在长期留样过程中下，大多都可以产生0.1％-0.5％的3-烯异构体。0.5％3-烯异构体在质量控制中属于杂质水平很高的概念，但是如果用于制备获得3-烯异构体纯的干品，0.5％3-烯异构体又属于含量水平很低的概念，如果从0.5％的水平去纯化富集，需要花费大量的人力物力，这显然不是一个好的办法。

本发明通过研究发现，头孢呋辛酯固体粉末在高温破坏下，产生的3-烯异构体含量很低，只有2-5％左右，而且耗时长，需要5-10天。将头孢呋辛酯溶解分散于有机溶剂中，通过加入碱催化，可以在很短时间内产生40-65％的3-烯异构体，而且其他杂质也很少，方便随后的分离纯化操作。

本发明通过研究发现，有机溶剂中头孢呋辛酯的浓度对碱催化破坏产生3-烯异构体的效果也有影响，当浓度大于0.3g/ml时，3-烯异构体的含量急剧下降，只有15％左右。当浓度为0.1g/ml时，碱催化产生的3-烯异构体含量最高，约有65％左右。

本发明通过研究发现，非质子性溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、丙酮，质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油都可以用于溶解头孢呋辛酯产生纯度水平高的3-烯异构体。二氯甲烷体系，碱催化破坏产生的3-烯异构头孢呋辛酯含量在上述有机溶剂中，最多，可达65％左右。甲醇体系碱催化破坏产生的3-烯异构头孢呋辛酯杂质最多，影响分离纯化效率。

本发明通过研究发现，碱催化时间要适当。时间太短，头孢呋辛酯原料破坏不够，产生的3-烯异构体较少。时间太长，头孢呋辛酯和3-烯异构体会被破坏产生许多其他杂质，造成分离纯化困难。当3-烯异构体产生一定量后，延长碱催化时间并不会继续增大，反而会因为时间的延长，破坏掉已经产生的3-烯异构体。

本发明通过研究发现，有机碱催化效果比无机碱好，有机碱中，哌啶和吗啉的效果最好，可使呋辛酯3-烯异构体纯度达60-65％。