[发明专利]一种成对免疫球蛋白样受体B结合肽及其衍生物与应用

说明书

本发明公开了一种PirB结合肽及其衍生物与应用。本发明的PirB结合肽的氨基酸残基序列为：Pro‑Phe‑Arg‑Leu‑Gln‑Leu‑Ser(PFRLQLS)，其衍生物为PirB结合肽氨基酸侧链基团上、PirB结合肽片段的氨基端或羧基端常规修饰得到的产物，或者为PirB结合肽上连接用于多肽或蛋白检测或纯化的标签所得到的产物。本发明的PirB结合肽及其衍生物能够与PirB结合，阻断髓磷脂抑制因子Nogo与PirB的结合，解除对神经再生的抑制作用，治疗神经再生障碍的疾病，也可降低Aβ‑PirB介导的神经毒性，抵抗Aβ对神经突起的损伤，治疗神经退行性疾病，从而促进中枢神经功能的恢复。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及一种成对免疫球蛋白样受体B结合肽及其衍生物与应用。

背景技术

成对免疫球蛋白样受体B(paired immunoglobulin-like receptor B，PirB)最早由Kubagawa H等在1997年首先从小鼠脾脏的cDNA文库里发现。PirB由单一的PirB基因编码，分子量大约是120kD，是Ⅰ型跨膜糖蛋白家族的成员，无亚单位偶联，胞外为6个Ig样的结构域(从N段到C段为D1到D6区)，跨膜区是疏水片段，胞内段含有3个免疫受体酪氨酸抑制基序区(immunoreceptor tyrosine based inhibitory motifs，ITIM)以及1个ITIM样序列，能够招募SHP-1或SHP-2蛋白促进抑制。早期的研究认为，PirB是免疫系统的一个重要受体，主要分布在造血细胞系(包括B细胞、肥大细胞、巨噬细胞、粒细胞及树突细胞，但是不表达在T细胞和NK细胞上)，发挥着免疫抑制的作用。近来的研究表明，除了表达于免疫细胞，PirB还在中枢神经系统中广泛表达，如海马、大脑皮质神经元、小脑颗粒细胞和嗅鞘等，其在正常脑组织中的生理功能为防止轴突芽生的异常以及调节正常的突触活性，防止神经元异常放电，维持正常的学习记忆能力，其表达水平在神经细胞受到损后才有明显上调。髓磷脂抑制因子(Nogo,MAG和OMgp)也是PirB的高亲和配体，在神经损伤后再生障碍过程中发挥重要作用。研究如何促进神经元的再生能力，恢复神经网络成为治疗中枢神经损伤疾病(如神经外伤，中风等)的关键。阻断髓磷脂抑制因子与其受体(PirB)结合将有助于中枢神经系统损伤后的恢复。因此，PirB也就成为了治疗中枢神经系统外伤、中风等疾病的一个潜在靶标。

继髓磷脂抑制因子之后，β-淀粉样蛋白(Aβ)也被发现是PirB的高亲和配体，Aβ寡聚体的神经毒性可诱发突触可塑性损伤，介导与神经退行性疾病相关的突触丢失，神经元凋亡。2014年，Kim等发表在science上的研究提出PirB也是Aβ的受体，PirB和Aβ在纳摩尔级别便具有亲和力，敲除小鼠PirB可免除Aβ寡聚体介导的海马长时程增强效应损害。在转基因模型中，PirB不仅介导成年小鼠的学习记忆障碍，还介导年轻小鼠视觉皮质神经突触可塑性的缺失。神经退行性疾病是老年人常见的一种疾病，随年龄增长其发病率显著增加,包括有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，其共同特征是中枢神经元退行性变性，最终死亡。目前有多种发病学说，其中β淀粉样蛋白学说得到较为广泛认可，该学说认为Aβ聚集形成的寡聚体引起神经元毒性损伤，抑制神经突触的功能，破坏神经网络，最终导致神经退行性变性。因此，抑制Aβ的神经毒性，恢复神经网络成为治疗神经退行性疾病的重要策略，而PirB是Aβ介导神经毒性的高亲和配体，因此，PirB成为了治疗神经退行性疾病的一个潜在靶标。

随着我国社会老龄化的加快，神经外伤、脑中风和神经退行性病变的发生率及患病率逐年升高，这些疾病给社会带来巨大的经济损失，给病患个人及家庭带来了不可估量的负担。因此，研究治疗神经损伤类疾病(如神经外伤、脑中风等)和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等)的特效药具有重要的社会现实意义。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种成对免疫球蛋白样受体B结合肽。