[发明专利]一种杂环化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用，该杂环化合物具有抗肿瘤活性，其制备方法简单收率高。

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用。

背景技术

蛋白激酶代表了催化靶蛋白质底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团与蛋白质底物的通常的结合点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白质激酶家族中的激酶的实例非限制性地包括abl1(v-ablAbelson鼠白血病病毒致癌基因同源体1)、Akt、Alk、bcr-abl1、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1-10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多种细胞过程中具有活性，它们已成为重要的治疗靶点。

表皮生长因子(EGF)是广泛分布的生长因子，其能够在癌症中刺激癌细胞增殖、阻断凋亡、激活侵入和转移以及刺激血管发生(Citri等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.7：505，2006；Hynes等人，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于包括四种相关受体的家族的跨膜酪氨酸激酶受体。大部分的人上皮癌以生长因子和该家族的受体的功能性活化为特征，从而EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶点。

EGFR家族的成员之一是ErbB2(还称作neu或HER-2)。经常发现ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及胶质母细胞瘤中被扩增。在细胞模型和动物模型中进行的转染研究已证明ErbB2的过表达导致致肿瘤性增加、肿瘤侵袭、转移可能性增加以及对激素治疗剂和化疗剂的敏感性改变。

发明内容

本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或前药，或其代谢物，

本发明所述药学上可接受的盐包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。

在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的酸混合来制备本发明化合物的盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐和衍生物的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。

本发明所述前药表示向个体或患者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物的化合物。其为药学可接受的前药。

另一方面，本发明提供包含式(I)的化合物和药学可接受的辅料的药物组合物。所述药物组合物可以配制成任意适合的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、崩解制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。

再另一方面，本文提供调节酪氨酸激酶信号转导的方法，其包括向哺乳动物个体给药治疗有效量的本发明化合物。本文还提供治疗或预防EGFR和/或ErbB2介导的病症，或者治疗肿瘤，或者治疗或预防过度增殖性病症和/或血管发生病症的方法。