[发明专利]含有1,3,4噁二唑或1,3,4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用

说明书

含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用，涉及天然药物及药物化学技术领域。本发明要解决的问题是寻找一种抗肿瘤活性好的含有噁二唑和噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。方法：薯蓣皂苷元在CH₂Cl₂和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，在CH₂Cl₂和冰醋酸条件下还原，经氧化合成，随后缩合，脱水环合，水解得到含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；薯蓣皂苷元衍生物用于制备治疗肿瘤疾病的药物。本发明可获得含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学技术领域，具体涉及薯蓣皂苷元F环进行修饰的衍生物。

背景技术

近几年，全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长，目前癌症已成为仅次于心脑血管疾病的第二大死因。根据最新的世界癌症年度报告，从2006年到2016年，肿瘤死亡人数增加了17.8％，2018年全球约有1800万新病例和960万癌症患者死亡，恶性肿瘤已成为危害人类健康的重要杀手。然而，已上市的许多抗肿瘤药物治疗效果虽好，但副作用大，极大程度限制了它们的使用，抗肿瘤药物的研发面临着严峻的挑战，为此，研发高效低毒的抗肿瘤药物成为众多科研人员的工作重点。

天然产物一直是活性先导化合物甚至是药物的重要源泉，以天然产物的药效骨架和母核开展结构改造研究从而获取结构新颖、药理活性增强及成药性改善的先导化合物或候选药物，是新药研发的重要途径之一。据统计，从1940年到2014年，已上市的抗肿瘤药物近50％直接或间接来源于天然产物。

薯蓣皂苷元(diosgenin，DG)是从薯蓣科植物盾叶薯蓣、穿龙薯蓣等根茎中分离出来的一种甾体皂苷元。薯蓣皂苷元是合成甾体激素类药物与甾体避孕药的重要原料，世界各国生产的甾体激素类药物60％以其为原料，如孕烯醇酮、孕酮、可的松等。多项药理研究结果表明薯蓣皂苷元具有抗肿瘤、抗炎、降糖以及抗动脉粥样硬化等生物活性。体内外研究结果表明，薯蓣皂苷元对乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和肝癌等多种肿瘤细胞表现出广谱的抗肿瘤活性。由此可见，薯蓣皂苷元无论是作为药物合成前体还是其所具备的药理活性都具有广泛的应用价值，这为研发高效低毒的抗肿瘤药物奠定了良好的基础。

发明内容

本发明要解决的问题是寻找一种抗肿瘤活性好的含有噁二唑和噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，而提供含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用。

含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其结构式为R₁为含有1～8个碳原子的烷基、含有5～12个碳原子的芳香环、烷氧基取代的芳香环或含有5～12个碳原子的芳杂环，所述芳杂环中包含1～3个N、O或S的杂原子，R₂为H-或乙酰基。

含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，按以下步骤完成：

所述中R₂为乙酰基时，是按以下步骤制备的：薯蓣皂苷元在CH₂Cl₂和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，得到中间体I，中间体 I在CH₂Cl₂和冰醋酸条件下经NaBH₃CN还原生成中间体II，然后经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体III，随后以O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、N，N-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1- 萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体IV；再经POCl₃脱水环合，得到含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；

所述中R₂为H-时，是按以下步骤制备的：