[发明专利]一类甲硝唑接苯丙氨酰-赖氨酸二肽化合物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一类甲硝唑接苯丙氨酰‑赖氨酸二肽化合物，为2‑(2‑甲基‑5‑硝基‑1H‑咪唑基)乙基苯丙氨酰赖氨酸，分子式为：C₂₁H₃₀N₆O₅；本发明将赖氨酸和苯丙氨酸合成为Phe‑Lys二肽，并修饰到甲硝唑上，借助带正电荷二肽对幽门螺旋杆菌的抑制作用，有效增强甲硝唑对幽门螺旋杆菌的治疗效果，且二肽化合物对机体几乎为零毒性，降低甲硝唑对人体的副反应，提升人体免疫力；且通过合成的Phe‑Lys二肽，解决了抗菌肽多由20～60个氨基酸残基组成，人体消化吸收较慢的问题。合成工艺简单，原料易获取，增加了甲硝唑修饰物的市场前景，为治疗幽门螺旋杆菌引起的肠胃炎症做出贡献，具有很强的实用性和广泛适用性。

技术领域

本发明涉及一类甲硝唑接苯丙氨酰-赖氨酸二肽化合物，具体涉及一种一类甲硝唑接苯丙氨酰-赖氨酸二肽及其制备方法和应用。

背景技术

甲硝唑(metronidazo1e)，又名灭滴灵，为硝基咪唑类抗生素，对革兰氏阳性和阴性的厌氧菌，对脆弱类杆菌均有强力的杀菌作用，是临床上常用的抗感染基本药物。随着甲硝唑在临床上的广泛应用和对其药理机制的不断深入研究，各种文献报道甲硝唑的不良反应屡见不鲜。

幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori,Hp)是一种革兰氏阴性，S形或者弧形弯曲的细菌，经流行病学、临床和病理学研究显示，Hp能诱发人类的慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associate lymphoid tissue)淋巴瘤、肠性胃癌。世界卫生组织已经将幽门螺旋杆菌列为I类致癌物，它是胃癌的主要诱发因子。

因此，有必要对甲硝唑进行修饰，改善其针对革兰氏阳性和阴性的厌氧菌，尤其是针对幽门螺旋杆菌的药菌作用，并减少其不良反应。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一类新型的甲硝唑修饰物，即甲硝唑与苯丙氨酰-赖氨酸二肽的复合物的制备方法及应用。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一类甲硝唑接苯丙氨酰-赖氨酸二肽化合物，为2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑基)乙基苯丙氨酰赖氨酸，其分子式为：C₂₁H₃₀N₆O₅，结构式为：

反应式如下：

上述的一类甲硝唑接苯丙氨酰-赖氨酸二肽化合物的制备，包括以下步骤：

S1、将甲硝唑(化合物1)和Phe-Lys二肽(化合物2)溶于适量的二氯甲烷溶液中，同时加入一定量的DCC和DMAP，搅拌反应后，减压蒸馏出粗品；

S2、经柱层析提纯粗品，制得白色粉末(化合物3)。

进一步，上述步骤S1中甲硝唑(化合物1)和Phe-Lys二肽(化合物2)的摩尔比为1:1.1。

进一步，上述DCC为1.5equiv，DMAP为0.3equiv。

上述Phe-Lys二肽(化合物2)的制备，包括以下步骤：

A1、将Phe和Lys分别溶于水中，并调节pH值为7.5～9.5，制得Phe溶液和Lys溶液；

A2、混合Phe溶液和Lys溶液，加入乙二醇搅拌后，再加入一定量的胰凝乳蛋白酶，控制温度反应一段时间后，升温抽滤，取滤液；

A3、将滤液用水稀释，用滤镜泵入D0011离子交换树脂过柱处理，得净化荷载Phe-Lys二肽的树脂柱；