[发明专利]一种协同增强抗HER2阳性肿瘤效果的药物组合

说明书

本发明公开了一种协同增强抗HER2阳性肿瘤效果的药物组合。本发明提供了一种抗肿瘤组合物，由抗HER2人源化抗体和甲氯芬那酸组成。将甲氯芬那酸这种“老药”与人源化抗肿瘤抗体药物以一定的配比联合使用，既可大大降低各自药物的用量，减小毒副作用，也可显著增强药效，克服肿瘤细胞的耐药性。这种协同药物组合式的“鸡尾酒药物疗法”在肿瘤治疗中将具有广阔的前景。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，涉及具体一种协同增强抗HER2阳性肿瘤效果的药物组合。

背景技术

曲妥珠单抗(赫塞汀，英文名Trastuzumab/Herceptin)是Genetech公司开发的抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)人源化单克隆抗体药物，美国FDA于1998年批准上市，目前曲妥珠单抗联合化疗药物(紫杉醇等)已经成为HER2过表达晚期转移性乳腺癌和晚期胃癌的一线治疗方案。美国FDA于2012年又批准Genetech公司的另一个抗HER2人源化单克隆抗体药物帕妥珠单抗(英文名Pertuzumab/Perjeta)上市，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗药物可进一步提高HER2过表达晚期转移性乳腺癌的临床治疗效果。

但是，大量临床应用中发现，相当部分肿瘤病人对曲妥珠治疗初始治疗无效，或者治疗一段时间后肿瘤复发，促使人们对曲妥珠单抗的耐药性产生机制开展更深入的研究(Bailey TA,Luan H,Clubb RJ,Naramura M,Band V,Raja SM,Band H.Mechanisms ofTrastuzumab resistance in ErbB2-driven breast cancer and newer opportunitiesto overcome therapy resistance.J.Carcinog.2011,10:28)。与此同时也迫切需要开发新的抗体药物及新的药物联用方案，以满足临床需求，提高肿瘤治疗效果。

HuA21是一种靶向HER2胞外区的新型人源化单链抗体的融合抗体药物(中国专利申请号201410489895.X)，它不同于曲妥珠单抗及其他已知抗体药物，具有独特的的识别表位，它的独特的识别表位也导致了其抗肿瘤作用机制的特性，包括较强的内吞作用，以及与曲妥珠单抗联合使用时的协同增强作用(Li RL,Hu SY,Chang Y,Zhang ZH,Zha Z,HuangH,Shen GD,Liu J,Song LH,Wei W.Development and Characterization of a HumanizedAnti-HER2 Antibody HuA21 with Potent Anti-tumor Properties in Breast CancerCells.Int J Mol Sci.2016.17(4):563)。由于HuA21在临床上将会与曲妥珠单抗相似，也会遇到耐药性问题。因此，有必要制备具有低毒高效的抗HER2人源化抗体与降低耐药性的常规药物联合使用的组合物。

最近发现，脂肪组织与肥胖相关蛋白质(Fto)基因是白血病、乳腺癌与成胶质细胞脑瘤等癌症发生的重要致癌基因之一。目前已知甲氯芬那酸(meclofenamic acid,化学名为2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]-苯甲酸，分子式：C₁₄H₁₁C_l2NO₂)是FTO的特异性抑制剂，在临床上用于类风湿关节炎、骨关节炎及其他原因关节炎的关节肿痛，并可缓解其他疾病所致的轻、中度疼痛。与阿司匹林相比，不良反应较轻，具有更好的人体耐受性。

目前对恶性肿瘤的药物治疗以化学药品及靶向治疗药物为主，开发费用昂贵，且高剂量下毒副作用大，病人常难以承受。临床的研究表明，发展一种癌症药物的成本是十亿美元，并且从理论到被美国食品药品管理局批准的过程需要耗费15年的时间。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何提高抗HER2人源化抗体对肿瘤的抑制作用并降低肿瘤耐药问题。