[发明专利]CHRNA4在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用

说明书

本发明利用高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH）小鼠揭示了CHRNA4可作为NASH的潜在治疗靶点，并证实了其拮抗剂盐酸洛贝林对NASH的治疗作用，为治疗NASH提供了新途径。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体是CHRNA4在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，简称NAFLD)在全世界的发病率逐年上升，已经成为儿童和成年人中最常见的的肝脏疾病之一。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH)是非酒精性肝脏脂肪变(NAFL)进一步发展的形式，伴随有肝细胞损伤及肝脏炎症，进而可发展为肝纤维化、肝硬化，增加肝癌以及其他肝脏相关死亡的风险。NASH正在成为肝移植的最主要诱因，并且尚无有效药物。因此，探索潜在的治疗靶点，开发有效的药物治疗手段成为当务之急。

烟碱型乙酰胆碱受体(non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors，简称nAChR)是一类配体门控离子通道，广泛分布于全身的神经和非神经细胞中。nAChR通常以5个亚基组成同源或异源五聚体的形式存在，然而目前，人们对nAChR在非神经系统中的病理生理学功能了解甚少。

CHRNA4是构成nAChR的最常见的亚基之一，其在神经系统中的功能已有广泛研究。美国FDA已有关于CHRNA4拮抗剂洛贝林治疗冰毒依赖的临床试验(NCT00439504)。CHRNA4是注意力缺陷/多动障碍的重要影响因素，有临床研究将其作为注意力缺失/多动障碍的诊断和治疗靶点。同时，CHRNA4被认为是影响尼古丁依赖的关键基因，CHRNA4的拮抗剂洛贝林也曾被广泛应用于治疗烟瘾。在中国，盐酸洛贝林作为一种呼吸兴奋剂，临床上主要用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制，常用于新生儿窒患，一氧化碳中毒、阿片中毒等。但是CHRNA4在非神经系统中的功能以及非神经系统疾病中的应用尚无深入研究。

发明内容

解决的技术问题：本发明针对目前NASH临床治疗手段不足的问题，提供了CHRNA4作为靶点在筛选非酒精性脂肪性肝炎治疗药物、制备非酒精性脂肪性肝炎治疗药物或制备非酒精性脂肪性肝炎诊断药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

CHRNA4在筛选非酒精性脂肪性肝炎治疗药物、制备非酒精性脂肪性肝炎治疗药物或制备非酒精性脂肪性肝炎诊断药物中的应用。

进一步地，所述药物可以为小分子化合物，抗体药，蛋白，核酸分子，多肽，脂类，碳水化合物。

CHRNA4拮抗剂在制备治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

进一步地，所述CHRNA4拮抗剂为盐酸洛贝林、苄索氯铵、Dihydro-β-erythroidine、亚硝基降烟碱、异戊巴比妥、苯巴比妥、金雀花碱或美加明。

有益效果：本发明首次揭示了靶向抑制CHRNA4是NASH潜在的治疗手段，并证实盐酸洛贝林能够有效缓解NASH，减轻肝脏脂质沉积、炎症及纤维化，从而可用于NASH治疗。

附图说明

图1为实施例1中利用qPCR检测HFD和HFFD模型中CHRNA4和CHRNB2的基因表达水平。

图2为实施例1中利用免疫荧光检测人肝脏样本中CHRNA4的蛋白表达水平。

图3为实施例1中肝脏过表达CHRNA4的HFD模型小鼠体内ALT和AST水平。

图4为实施例1中肝脏过表达CHRNA4的HFFD模型小鼠体内ALT和AST水平。