[发明专利]一种氨噻肟酸乙酯的合成方法

权利要求书

1.一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

a、双乙烯酮经氯化、醇解合成4-氯乙酰乙酸乙酯

a1.采用上述装置，将双乙烯酮和二氯甲烷按体积比为1:1~2组成混合液，混合液从玻璃抽气管上方入口加入，控制速度为5~15 mL/min，按双乙烯酮：氯气的摩尔比为1:0.95~1从玻璃抽气管侧面入口加入氯气，氯气的速度为2~6 g/min；

a2. 从直型真空接受管的侧面入口以2~7 mL/min的速度加入无水乙醇，控制双乙烯酮：无水乙醇的摩尔比为1:1.2~1.3，蛇形冷凝管用水冷却，控制反应温度50~70℃，反应过程进行2~5 h后得到粗产品；

a3. 对粗产品进行减压精馏，控制压力1~3 mmHg、塔顶温度45~60℃，即可得到含量≥99.5%的4-氯乙酰乙酸乙酯纯品；

b、4-氯乙酰乙酸乙酯经肟化合成4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯

将4-氯乙酰乙酸乙酯、乙酸与二氯甲烷混合，边搅拌边抽真空至60-70 KPa，利用二氯甲烷的气化使瓶内温度逐渐降低直至-5℃，随后滴加亚硝酸钠饱和水溶液进行肟化反应，同时保持真空度并持续补充二氯甲烷，滴加过程中温度保持在-5~0℃，滴加完毕后继续维持在该温度继续搅拌3 h，得到4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯粗产物；控制4-氯乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和乙酸的摩尔比为1:1.25:2.5~3，4-氯乙酰乙酸乙酯与二氯甲烷的体积比为1:2~3；

c、4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应合成去甲氨噻肟酸乙酯

将硫脲和水按质量比1:1.5在烧瓶中混合，向烧瓶中滴加步骤b所得粗产物4-氯-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯，滴加过程中用维持温度≤20℃，4-氯乙酰乙酸乙酯与硫脲的摩尔比为1:1~1.2，滴加完毕后20~25℃继续反应4 h，随后滴加饱和碳酸钠溶液将pH调节至5.0~6.0，继续搅拌15 min，抽滤得黄色固体去甲氨噻肟酸乙酯；

d、去甲氨噻肟酸乙酯经烃化合成氨噻肟酸乙酯

将去甲氨噻肟酸乙酯、丙酮和四丁基溴化铵在烧瓶中混合，冷浴维持0℃，滴加40%氢氧化钠水溶液，继续搅拌1小时，滴加硫酸二甲酯和丙酮的混合物，控制去甲氨噻肟酸乙酯、氢氧化钠、硫酸二甲酯、四丁基溴化铵的摩尔比为1:1~1.1:1.25:0.05~0.1，丙酮的总使用量为 1250~1500 mL/mol甲氨噻肟酸乙酯；滴加时温度不超过0℃，滴加完成后继续搅拌1 h，升温至35~40℃反应3~5 h，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机相蒸干得黄色固体氨噻肟酸乙酯。

2.根据权利要求1所述一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述步骤b中亚硝酸钠还可为一氧化氮与二氧化氮的混合物、亚硝酰氯、有机亚硝酸酯、亚硝酰溴、亚硝基硫酸等含有亚硝基的物质。

3.根据权利要求1所述一种氨噻肟酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述步骤a中a1-a3步骤采用以下装置：包括三口烧瓶、蛇形冷凝管、直型真空接受管、玻璃抽气管，其中在三口烧瓶的中间入口上方依次垂直连接蛇形冷凝管、直型真空接受管、玻璃抽气管，三口烧瓶的两个侧口一个与抽气装置相连，另一个接温度计，玻璃抽气管的出料管的长度为100-300mm。