[发明专利]香豆素-噻唑酯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种香豆素‑噻唑酯类衍生物及其制备方法与应用，属于生物化学技术领域，所述香豆素‑噻唑酯类衍生物是以中间体4与中间体7为原料，加入催化量的DCC、DMAP，在0℃下反应10‑15小时即可通过一步反应合成目标产物，该合成方法后处理过程简单，通过化学合成的方式合成了24种目标化合物，使得所制备的香豆素‑噻唑酯类衍生物具有广谱的抗细菌活性。本申请为开发以香豆素‑噻唑酯类衍生物为活性成分的新型抗细菌剂提供了基础。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，特别是涉及一种香豆素-噻唑酯类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

耐药型细菌的传播对人类的健康构成重大威胁，提高发病率和死亡率。微生物感染如细菌和真菌引起的死亡约占世界总死亡人数的五分之一。关于抗生素抗性细菌，在过去二十年中，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局已经公开了仅开发和批准了两种新的抗生素类别(脂肽和噁唑烷酮)。

作为细胞的基本核酶，DNA拓扑异构酶(DNA Topo)参与生命过程，如细胞复制，转录和有丝分裂。细菌拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和拓扑异构酶IV(Topo IV)是用于开发新型抗菌剂的有效靶标。Topo II抑制剂有两种主要结构类型，即喹诺酮类和香豆素类。然而，Topo II的喹诺酮结合位点的突变导致对喹诺酮的抗性。为了解决这个问题，一种有效的方法是保留现有的抗生素核心支架并不断改变新化合物而不降低其抗菌活性。

新生霉素作为香豆素类抗生素的代表药物之一，对DNA拓扑异构酶具有良好的抑制作用。香豆素广泛存在于次生植物代谢物中。迄今已发现和描述了1800多种不同的天然香豆素，其中许多具有高水平的生物活性，如杀虫，抗氧化，抗癌，抗HIV，抗真菌，抗菌和抗生素活性。因此，对于香豆素骨架上的修饰改造以发现新型拓扑异构酶II抑制剂是切实可行的，同时对于解决现存的细菌耐药性问题具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种香豆素-噻唑酯类衍生物，本发明提供了24种香豆素-噻唑酯类衍生物，提供了其化学结构并验证了其抗细菌活性。

本发明还有一个目的是提供一种香豆素-噻唑酯类衍生物的制备方法，通过以噻唑与香豆素为原料用不同取代基取代制备一系列香豆素-噻唑酯类衍生物，该方法及所使用设备简单，易于实施。

本发明还提供一种香豆素-噻唑酯类衍生物的应用，通过将所制备的一系列香豆素-噻唑酯类衍生物应用到不同细菌病害中，鉴定结果显示对金黄色葡萄球菌、李斯特菌、大肠杆菌及沙门氏菌的抑制效果显著。

为了实现本发明的这些目的和其它优点，本发明提供了一种香豆素-噻唑酯类衍生物，结构式如式Ⅰ所示：

其中，R¹为氢或者卤素；R²为二乙氨基；R³为苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对甲苯基、异丁基、萘基；当R¹位置有取代基时，R²位置为氢；当R²位置有取代基时，R¹位置为氢。

本发明还提供一种所述的香豆素-噻唑酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将中间体4与中间体7溶解后，加入DCC、DMAP，在0℃下反应10-15小时，经过纯化得到香豆素-噻唑酯类衍生物。

其中，R¹为氢或者卤素；R²为二乙氨基；R³为苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对甲苯基、异丁基、萘基；其中，当R¹位置有取代基时，R²位置为氢；当R²位置有取代基时，R¹位置为氢。