[发明专利]荷叶碱在制备治疗急性肾损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种荷叶碱在制备治疗急性肾损伤药物中的应用，伸入探讨了荷叶碱对AKI的治疗效果及抑制分子机制，进一步挖掘了荷叶碱的药理功能，拓宽了公众对荷叶碱的药效认知。

技术领域

本发明涉及急性肾损伤技术领域，更具体地说是涉及荷叶碱在制备治疗肾损伤药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种临床常见且治疗费用较高的危重病症，其发病率和死亡率均呈逐年增高的趋势。急性肾损伤主要表现为突发和持续的肾功能快速下降和代谢产物的不断积累。诊断指标为血清肌酐(serum creatinine)的增高，主要症状为少尿或无尿，氮质血症，水电解质及酸碱平衡紊乱。根据最新的流行病学调查，轻微、可逆的急性肾损伤也会导致肾脏的持久损害，而严重的急性肾损伤更会导致肾脏功能的不可逆性下降，从而增加死亡的风险和几率。如果AKI不能得到有效治疗，会发展成为慢性肾脏疾病，甚至会直接进展到肾病的终末期。

近期研究表明，AKI的初期，肾血流灌注不足导致肾小管致死性损伤，细胞骨架完整性被破坏；转运蛋白和粘附分子重新分布，细胞间紧密连接断裂，小管基底膜裸露。随着损伤进展，肾缺血再灌注导致小管细胞凋亡、坏死，尤其在近曲小管直段和髓襻升支的粗段最为严重。目前认为，肾小管上皮细胞坏死和凋亡是AKI公认的的诱发因素，并且鉴定出AKI特异性标志物。肾小管上皮细胞在AKI的发病过程中能够促进炎症反应。肾脏损伤分子-1(KIM-1)是一种I型跨膜糖蛋白，表达于受损细胞表面，KIM-1表达增加可导致受损的上皮细胞被巨噬细胞吞噬。AKI发生早期阶段，KIM-1介导的对损伤、衰老细胞吞噬作用的上调可促进炎症反应，故KIM1可作为早期肾小管损伤的标记。另外，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)也是AKI的特异性指标。NGAL属脂质运载蛋白超家族，在肾脏缺血或肾毒性损害时显著上调，高表达于受损肾小管，促进上皮细胞再生，是一种缺血或肾毒性AKI的早期敏感、且较特异的生物学标志物。另外，肾小管上皮细胞产生的细胞因子在AKI中起了一定的作用。肾小管上皮细胞还可以产生其他多种致炎因子，包括TNF-α、IL-6、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和细胞趋化因子等。目前研究较多的细胞趋化因子有调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(RANTES)、单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)和IL-6等。

遗憾的是，目前临床仍然没有在分子水平上治疗AKI的特效药物，AKI严重时甚至需要肾脏替代手术疗法；虽然已在支持治疗方面取得一定进展，但AKI患者的存活率仍没有得到显著改变。

荷叶碱(Nuciferine)是从荷叶中提取的主要单体成分，属于一种阿朴啡类生物碱。由于在食用和药用中所展现出的广泛作用，科学家越来越关注荷叶碱药理作用和分子机制的基础研究。荷叶碱不仅具有出色的抗真菌作用，对革兰氏阳性菌和耐酸菌也有明显的抗菌活性。荷叶碱还可以通过清除相关自由基、增强酶活性等方式起到抗氧化作用。荷叶碱通过多重通路和基因对抗炎症反应。在小鼠巨噬细胞RAW264.7及小胶质细胞BV2中，荷叶碱通过PPAR抑制LPS诱导的炎症因子的释放。荷叶碱通过介导小鼠TLR4-NF-κB信号通路减缓LPS诱导的乳腺炎，还可通过抑制TLR4减缓LPS导致的小鼠急性肺损伤。此外，荷叶碱具备良好的降脂减肥功效，还对多种肿瘤细胞均显示出突出的抗增殖、抗浸润功效，并触发肿瘤细胞发生凋亡。但是，荷叶碱是否对急性肾损伤有抑制和治疗作用并不明确。

因此，如何提供一种以荷叶碱为主要成分的治疗急性肾损伤的药物并深入研究荷叶碱的作用机制是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种荷叶碱在制备治疗急性肾损伤药物中的应用，深入探讨了荷叶碱对AKI的治疗效果及抑制分子机制，进一步挖掘了荷叶碱的药理功能，拓宽了公众对荷叶碱的药效认知。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：