[发明专利]一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用

说明书

本发明涉及一种多环化合物及作为抗病毒药物的应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体及其任何混合物。本发明的具有式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物及其药用组合物可用于治疗和/或预防感染乙肝病毒，特别是这类化合物和TLR7抑制剂以及核苷类药物可以作为治愈乙肝的药物组合物。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型多环化合物或其立体异构体，含有前述新型多环化合物或其立体异构体的药物组合物以及它们作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNA production inhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途，特别是指这类化合物和TLR7抑制剂以及核苷类药物可以作为治愈乙肝的药物组合物的用途。

背景技术

HBV的持续感染是当前严重的全球健康问题之一，也是导致慢性肝病最常见的原因。目前全球约有3.5亿慢性HBV感染者，每年死于HBV感染有关的慢性肝病近100 万人。我国是乙型肝炎的高发区，由HBV持续感染所引起的病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等严重危害我国人民的生命健康：近10％的人口为HBV携带者，现症乙型肝炎患者3000 多万人，每年有约30万人死于乙型肝炎及其相关并发症。因此，寻求乙型肝炎的有效治疗方法，已成当前医学界亟待解决的重大课题。

乙肝病毒HBV属嗜肝DNA病毒，是一种具有包膜的、含有部分双链的环状DNA病毒。病毒DNA的长链为负链，短链为正链。HBV基因组致密精巧，大小约3.2kb。该病毒颗粒由病毒核心已经围绕该病毒核心的嵌布有表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜构成。该核心由以120个核心蛋白(Cp)二聚体构建的蛋白质壳或衣壳组成，其依次含有松弛的环状 DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞内，该基因组作为在该宿主细胞的细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)而被发现。该cccDNA是病毒RNA的模板，并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp组装在全长度病毒RNA(所谓前基因组 RNA或pgRNA)与病毒聚合酶(P)的复合体周围。组装之后，在该衣壳范围内，P将该pgRNA 逆转录为rcDNA，以生成充满DNA的病毒核心。

慢性乙型肝炎的经典标志之一是患者血清中的高水平的乙肝病毒(HBsAg)，该水平可能达到400μg/mL(总血清蛋白的0.4％)。亚病毒颗粒的产生所导致的抗原血症被认为在阻抑HBV特异性免疫应答中扮演重要角色。此外，近来的报导已经指出，HBsAg直接作用于树突细胞以限制细胞因子产生和适应性免疫。使用实验性的克拉夫定 (clevudine)造成的抗原血症的减轻，导致对病毒特异性免疫应答的部分恢复。因此， HBsAg分泌之抑制剂将会潜在地令HBV疫苗的治疗性用途成为可能，或能令其与治疗HBV 感染的核苷(酸)药物的联合疗法成为可能。

目前已获批准的控制HBV持续感染的药物主要有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯，但迄今的抗病毒治疗手段疗效不够满意：高剂量重组干扰素的持续应答率仅约30％左右，核苷类似物如拉米呋啶虽然抗病毒活性较强，但停药后病毒复制水平快速反跳及耐药病毒株的出现，使得临床抗病毒方案的实施面临极大的挑战。以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，需要重新激活人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，T-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可以有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，达到直接治愈乙肝的目的。