[发明专利]一种LCZ696的精制方法

说明书

本发明公开了一种一种LCZ696的精制方法，特别是针对降低LCZ696中两个主要杂质的精制方法。本发明是用低级醇和纯化水的混合溶剂加热溶解LCZ696，滴加低级酮，保温搅拌后降温析晶，过滤干燥后制得LCZ696成品，能有效去除LCZ696的降解杂质且收率高，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种LCZ696的精制方法。

背景技术

LCZ696的化学结构式如下：

LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，其化学名称为：(S)-N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-二苯基-4-基]甲基]-L缬氨酸与(αR,γS)-γ-[(3-羰基-1-氧代丙基)氨基]-α-甲基-[1,1'-二苯基]-4-戊酸乙酯，钠盐，水合物(2∶2∶6∶5)，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。

LCZ696合成工艺主要有两个降解杂质易超限度，为杂质A和杂质J。

杂质A的化学名称为：(2R,4S)-5-([1,1'-二苯基]-4-yl)-4-(3-琥珀酰胺基)-2-甲基戊酸，化学结构式如下：

杂质J的化学名称为：(3R,5S)-5-([1,1'-二苯基]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，化学结构式如下：

现有技术中生产LCZ696合成工艺，杂质A和杂质J为最主要的杂质。虽然专利申请CN 105330609 B中提供一种高收率、高纯度、胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制的小试制备方法，但杂质A和杂质J仍为最主要的杂质，在放大生产时，随着反应后处理操作时间的延长，降解杂质A和杂质J超标的风险增加，导致成品率降低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种能有效去除LCZ696的降解杂质且收率高的精制方法。

本发明所述的一种LCZ696的精制方法，包括以下步骤：

(1)LCZ696成品中加入低级醇和水的混合溶剂，升温搅拌至反应液溶清；

(2)滴加低级酮，40-50℃保温搅拌1-3小时；

(3)反应液降温至15-25℃，保温搅拌0.5-1.5小时；

(4)反应液降温至5-15℃，保温搅拌2-4小时；

(5)过滤淋洗，干燥得LCZ696精品。

优选的，步骤(1)中低级醇的加入量为LCZ696成品重量的1.0-3.0倍，优选为2.0倍。

优选的，步骤(1)中的水优选为纯化水，在一种实施例中，水的加入量为LCZ696成品重量的0.1-0.3倍,优选0.2倍。

优选的，步骤(1)中升温至40-50℃，优选43-47℃，搅拌至反应液完全溶清。

优选的，步骤(2)中低级酮加入量为LCZ696成品重量的8.0-14.0倍,优选11.0倍。

优选的，步骤(2)中温度为43-47℃，搅拌时间优选为2小时。

优选的，步骤(3)中反应液降温至18-22℃，保温搅拌1小时。

优选的，步骤(4)中反应液降温至5-10℃，保温搅拌3小时。