[发明专利]一种三步法合成替诺福韦艾拉酚胺的制备方法

说明书

本发明公开了替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的制备方法，它是以苯氧基N‑(1‑异丙氧基甲酰基)乙基亚磷酰胺（2）为原料，经亲核加成反应、磺酰化反应和亲核取代反应后，再经拆分得替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。本发明具有绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的优点，该制备方法解决了现有技术中制备成本高和难于工业化生产的问题。

技术领域

本发明涉及有机药物化学领域，尤其是涉及一种三步法合成替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide, TAF），是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂，由美国吉利德（Gilead）公司研制，治疗慢性乙型肝炎病毒感染和代偿性肝病。替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦（Tenofovirdisoproxil Viread, TFV）的口服前药，是已上市药物替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate, TDF）的改良版，相对于TDF而言，TAF临床给药剂量更小，且更容易进入细胞发挥药效，抗病毒疗效更强，不良反应减小。替诺福韦艾拉酚胺化合物专利CN200410097845，2021年7月到期。因此，研究无污染、原料易得、成本低廉的替诺福韦艾拉酚胺合成与生产具有重要的理论和现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种绿色环保、无污染、环境友好、原料易得、来源广泛、成本低廉、方法简单、适合于工业化生产的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，该制备方法解决了现有技术中制备成本高、环境污染大和难于工业化生产的问题。

本发明的目的是这样实现的：

替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，特征是：

A、制备羟甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（3）：以苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基亚磷酰胺（2）为原料，在第一种试剂、第一种催化剂和第一种溶剂的作用下生成羟甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（3）；

B、制备R1磺酰氧甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（4）：以步骤A中制备的羟甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（3）为原料，在第二种试剂、第二种催化剂和第二种溶剂的作用下生成R1磺酰氧甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（4）；

C、制备替诺福韦艾拉酚胺（TAF, 1）：以步骤B中制备的R1磺酰氧甲基苯氧基N-(1-异丙氧基甲酰基)乙基膦酰胺（4）为原料，在第三种催化剂和第三种溶剂的作用下与(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇进行反应，粗品经拆分后得替诺福韦艾拉酚胺（TAF, 1）。