[发明专利]一种鲸肌肽中间体和鲸肌肽的制备方法及鲸肌肽中间体

说明书

本发明提供了一种式(II)所示的鲸肌肽中间体及其制备方法，包括以下步骤：在有/无碱存在的条件下，化合物(III)于溶剂中与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，本方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，质量高，可以经济方便地用于工业化生产，反应路线如下：本发明还提供了一种由该鲸肌肽中间体制备鲸肌肽的方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种鲸肌肽中间体及其制备方法。，本发明还提供了由该鲸肌肽中间体制备鲸肌肽的方法。

背景技术

鲸肌肽是一种重要的天然组氨酸二肽，广泛分布于鲸鱼类、蛇类和海豚的肌肉中。鲸肌肽除具备抗氧化、抗衰老等功能外，还是天然的生理pH缓冲剂。研究表明，鲸肌肽对抗肌肽水解酶的能力远强于肌肽，同等条件下水解速率仅为肌肽的五分之一。鲸肌肽在组织器官中的半衰期长，可减少服用量和服用次数，具有良好的应用前景。近年来，鲸肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，而肌肉中鲸肌肽的含量很低，因此开发鲸肌肽工业化制备方法显得特别迫切。

1964年，Rinderknecht等报道了N(π)-甲基-L-组氨酸与邻苯二甲酰基保护的丙氨酸经缩合、肼解、成盐步骤制备鲸肌肽硝酸盐，得到的硝酸盐与离子交换树脂交换后得到鲸肌肽，反应路线如下所示：

该路线缩合和肼解成盐两步收率仅30％，操作繁琐，且需用离子树脂交换后方可拿到鲸肌肽游离碱，不适合商业化生产。

2016年Toshiyuki Kan等在Synlett2016,27,2734-2736上报道了如下路线：

上述路线中原辅料价格昂贵，产品光学纯度较低，同时路线中用到柱层析无法工业化；鲸肌肽易溶于水，不易溶于其他溶剂，脱盐难度非常大，实验室重现该脱盐操作时发现残渣＞30％。因此，急需提供一条含量高、操作简便、质量稳定、适于工业化生产的制备鲸肌肽的合成路线。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的一个目的是提供一种鲸肌肽中间体化合物(II)，如下式：

本发明的另一个目的是提供一种化合物(II)的制备方法，该方法操作简便、反应条件温和、收率高、适合工业化生产。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种式(II)所示的鲸肌肽中间体的制备方法，包括在有/无碱存在的条件下，化合物(III)于溶剂中与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，反应式如下：

进一步的改进在于，所述方法包括将化合物(III)与氯甲酸酯类化合物或特戊酰氯形成混酐，混酐再与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，所述氯甲酸酯类化合物包括氯甲酸异丁酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸异丙酯中的一种或多种。

进一步的改进在于，所述方法包括将化合物(III)在缩合剂存在下与化合物(IV)进行缩合，得到化合物(II)，所述胺类化合物包括羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或多种。