[发明专利]一种具有抗癌作用的多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种具有抗癌作用的多肽及其应用，该多肽名称为TAT‑ET_A1，为如下(1)或(2)所述的多肽：(1)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列第12‑69位氨基酸残基的多肽；(2)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的多肽。本发明提供的多肽TAT‑ET_A1来源于A型内皮素受体1(ET_AR)羧基末端，TAT‑ET_A1能够在内皮素1作用于ET_AR时，和ET_AR羧基末端竞争性地与β‑arrestin 1相结合，干扰ET_AR和β‑arrestin 1之间的相互作用，从而缓解β‑arrestin 1介导的癌细胞迁移、侵袭和化疗耐药等功能。本发明的多肽TAT‑ET_A1在癌症治疗中具有临床应用潜力。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗癌作用的多肽及其应用。

背景技术

G蛋白偶联受体家族蛋白是最常见的治疗靶点，其中内皮素轴是癌症发生和进展的一条关键通路，也成为研究癌症机制和临床治疗的重要途径。内皮素包含ET-1，ET-2和ET-3这3种生物活性肽，最重要的ET-1肽通过特异性结合ET-1受体(ET-1R)能够调控细胞增殖、存活、运动、细胞骨架变化、血管生成、转移和化疗药物抗性，而ET-1R受体有两种亚型：ET_A受体(ET_AR)和ET_B受体(ET_BR)。ET_AR的研究显示其功能主要通过多功能支架蛋白β-arrestins所精确介导，而β-arrestin1在ET-1参与的癌症信号传导中的作用研究显示：ET-1的多效性和其动态的信号传导过程比预想的更复杂。关闭ET_AR和β-arrestin1信号通路可能在癌症治疗中发挥重要作用。

有些癌症细胞表达内皮素1(endothelin1)受体主要为ET_AR，比如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌和鼻咽癌等。另有一些癌症则主要表达ET_BR受体，如黑色素瘤、恶性胶质瘤、星形细胞瘤等。还有一些癌症则能够同时表达ET_AR和ET_BR，如膀胱癌、肺癌、外阴癌和卡波西肉瘤等。

ET_AR作为一种G蛋白偶联受体，通过和β-arrestin1的相互作用影响EMT、侵袭、转移和化学药物抗性等，干预其信号通路可能成为临床治疗的有效策略。

β-arrestin1在卵巢癌尤其是高级别卵巢癌中过表达，而肺腺癌患者中β-arrestin1高表达则是一个独立的预后因子，和肿瘤进展以及细胞整体生存率相关，说明β-arrestin1有望成为不良预后的一个有效地生物标志物，基因沉默或者核突变β-arrestin1表达能够明显抑制卵巢癌转移。证实β-arrestin1是癌症发生、发展的关键分子，所以靶向β-arrestin1的药物研究将蕴含巨大的临床治疗潜力。

ET-1激活ET_AR使其构象发生变化激活G蛋白信号通路，随后吸引β-arrestin1到细胞膜聚集。β-arrestin1竞争性地与ET_AR细胞质区域结合，一方面将其从G蛋白偶联中释放出来，另一方面由于β-arrestin1覆盖了ET_AR的细胞质功能区域，将阻止更多G蛋白的结合。随后β-arrestin1介导的信号通路开始在肿瘤发生、侵袭和转移等过程中发挥作用。