[发明专利]一种具有过氧化氢响应性的自组装纳米粒子及其制备方法

说明书

本发明涉及一种具有过氧化氢响应性的自组装纳米粒子及其制备方法，属于纳米粒子的制备领域。是一种利用可逆加成‑断裂链转移聚合方法(RAFT)，将3‑丙烯酰胺基苯硼酸PBA和聚己内酯PCL聚合成具有一定嵌段比的共聚物(PCL‑b‑PPBA)，再利用苯硼酸在水溶液中存在电荷与非电荷形式的平衡，在pH＝8‑10易与含有顺式二醇结构发生反应得到H₂O₂响应性聚合物；最终采用滴加法得到具有过氧化氢响应性的自组装纳米粒子。本发明的简便易行、成本低廉；纳米粒子可以用于包载在水中溶解度小于1g的小分子药物(Mw＜500Da)药物，例如塞来昔布，纳米粒子可以随着过氧化氢浓度的升高，释药速度改变，有着很好的实用价值，可广泛应用于材料学、生物学、医学等领域。

技术领域

本发明属于纳米粒子的制备领域，特别涉及一种具有过氧化氢响应性的自组装纳米粒子及其制备方法。

背景技术

癌症，阿尔兹海默症，老年痴呆等疾病威胁着我们人类的健康，人们致力于寻求各种方法解决相关疾病治疗的难题。其中聚合物纳米载体的生物相容性好，体内循环的时间长，能够靶向富集到疾病组织，越来越成为实现靶向治疗的良好的载体。利用这些疾病所构成的微环境(例如自活性氧物质(如H₂O₂)的氧化应激)特征设计药物输送系统被认为是实现靶向治疗和改善治疗效果的关键。

硼酸酯具有许多独特的性质：(1)硼酸可以与邻二醇等自发、快速地形成环酯键，且可通过引入分子内N-B络合键进一步增强。例如，苯硼酸分子可以共价结合葡萄糖的顺式1，2-或1，3-二醇形成五元或六元环的亲水结构，苯硼酸分子在加入葡萄糖后从疏水转变为亲水而表现出葡萄糖响应性。这种响应性可以设计成苯基硼酸传感器，直接用来测量血液中葡萄糖；(2)硼酸酯键为pH响应性可逆共价键，其在碱性和中性环境中相对稳定，而在酸性环境中发生裂解，非常适合作为酸敏感的纳米药物载体构筑单元；(3)苯硼酸酯在O＝NOO-、O₂、H₂O₂等氧化剂作用下发生氧化断裂反应生成环境友好型无机硼酸。

目前已经有很多非响应性纳米粒子的专利，但是这种非响应性纳米粒子有许多缺点，不能直达病灶释药，且释药慢，治疗效果不佳。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种具有过氧化氢响应性的自组装纳米粒子及其制备方法，该制备方法工艺简单、成本低廉，且纳米粒子可以用于在水中溶解度小于1g的小分子药物(Mw＜500Da)，并具有很好的释药性能。

1、一种具有过氧化氢响应性自组装纳米粒子的制备方法，其特征包括如下步骤：

1.1聚(ε-己内酯)大链转移剂(PCL-CTA)的合成

单体ε-己内酯将其分别与2-(苄基硫烷基硫代羰基硫烷基)乙醇，辛酸亚锡混合并在三次冻融循环后于100-120℃在真空下搅拌12-24h。将得到的混合物溶解在二氯甲烷中，然后在冰甲醇中沉淀以纯化。将所得聚合度为m的PCL-CTA在真空下于25-35℃干燥24小时。

1.2 RAFT合成PCL-b-PPBA嵌段共聚物

将PCL-CTA，PBA和AIBN以预定的摩尔比([PCL-CTA]/[PBA]/AIBN]＝1/n/0.25)添加至烧瓶中，用DMF溶解以获得均匀溶液。经过3次冻融循环后，将密封的烧瓶置于60-80℃的预热油浴中12-24h。通过冷却至25-37℃将聚合淬灭。使用透析袋在DMF中透析1-3天以除去过量的单体。然后将溶液在去离子水中透析1-3天，收集产物。最后，将产品冷冻干燥1-3天，得到产品PCL-b-PPBA。

1.3过氧化氢响应性聚合物的合成