[发明专利]JMJD3抑制剂GSK-J1 HCL在制备治疗心肌纤维化药物中的用途

说明书

本发明属制药领域，涉及化合物GSK‑J1 HCL在制药中的新用途，具体涉及组蛋白去甲基酶JMJD3抑制剂GSK‑J1 HCL在制备治疗心肌纤维化药物中的用途。本发明通过建立的小鼠左冠状动脉结扎手术引起的心肌纤维化模型和Ang II诱导NRCFs的体外心肌纤维化模型实验，结果表明GSK‑J1 HCL通过抑制JMJD3的表达降低胶原含量，减少纤维化相关蛋白的表达对心肌纤维化起到调控作用。所述化合物GSK‑J1 HCL(C22H23N5O2.HCL)及其相关抑制剂可用于制备防治心肌纤维化疾病的药物。

技术领域

本发明属制药领域，涉及化合物GSK-J1 HCL在制药中的新用途，具体涉及组蛋白去甲基酶JMJD3抑制剂GSK-J1 HCL在制备治疗心肌纤维化药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了心肌梗死(myocardial infarction，MI)是因冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久的缺血而导致的心肌坏死，可导致心室重构，并可逐步进展为心力衰竭，严重威胁人类的健康和生命。研究显示，心肌纤维化(myocardialfibrosis，MF)是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是最具特征性的结构改变之一，为MI后心室重构的主要表现之一，可促进心肌收缩和舒张功能失调；还有研究显示，心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)的长期激活，即增强的胶原含量、肌成纤维细胞分化和伴随的细胞外基质分泌，可导致心肌纤维化。

化合物GSK-J1 HCL是有效的组蛋白甲基转移酶JMJD3抑制剂，在肿瘤和炎症方面的研究居多；在有关病理过程中，JMJD3所介导的H3K27位点的甲基化修饰的去除能对疾病发生发展过程中基因表达的活跃状态进行调控，有关实验结果也揭示GSK-J1 HCL通过抑制JMJD3参与胶原沉积改善，对心肌纤维化效应进行调控，迄今为止，尚未见化合物GSK-J1HCL对心肌纤维化治疗作用的相关报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供涉及化合物GSK-J1 HCL在制药中的新用途，具体涉及组蛋白去甲基酶JMJD3抑制剂GSK-J1 HCL在制备治疗心肌纤维化药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供涉及化合物GSK-J1 HCL在制药中的新用途，具体涉及组蛋白去甲基酶JMJD3抑制剂GSK-J1 HCL在制备治疗心肌纤维化药物中的用途。

本发明提供了化合物GSK-J1 HCL在心血管方面的新药理作用和用途，尤其涉及GSK-J1 HCL可用于制备治疗心肌纤维化的药物中的应用。

本发明所述的GSK J1的分子式为:C22H23N5O2.HCL。

本发明通过建立的小鼠左冠状动脉结扎手术引起的心肌纤维化模型和Ang II诱导NRCFs的体外心肌纤维化模型实验，结果表明GSK-J1 HCL通过抑制JMJD3的表达降低胶原含量，减少纤维化相关蛋白的表达对心肌纤维化起到调控作用。所述化合物GSK-J1 HCL(C22H23N5O2.HCL)及其相关抑制剂可用于制备防治心肌纤维化疾病的药物。

更具体的，

本发明采用C57BL/6J对建立的小鼠左冠状动脉前降支的心肌梗死模型进行试验研究，心脏超声检测心功能参数；western-blotting法检测GSK J1对心肌胶原(collagen)和效应蛋白结缔组织生长因子(CTGF)蛋白及纤维连接蛋白(FN)表达水平的影响；HE染色法检测GSK J1对心脏梗死区及梗死边缘区形态学的影响；Masson染色法检测对梗死区及梗死边缘区胶原含量的影响；结果显示，GSK-J1 HCL能显著提高射血分数(EF％)和左室短轴缩短率(FS％)的值，减少心肌纤维化面积，并有效抑制collagen，CTGF和FN的蛋白表达水平。