[发明专利]一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用

说明书

本发明涉及基因技术，旨在提供一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。该基因组合包括538个基因，其表达模式在24种人体原发肿瘤中具有特定的癌症类型分数。将该基因组合用于判断肿瘤原发病灶组织来源的方法，包括：提取与保存癌症组织的样本；测定样本的基因表达数据；分析样本的基因表达水平；判别样本中基因表达的组织起源：计算样本中538个基因的表达模式，通过肿瘤分类模型对样本的组织来源进行评价，计算样本与每种癌症类型的癌症类型分数；根据癌症类型分数最高的判定规则，判定组织来源和肿瘤类型。本发明可以实现疑难癌症精准溯源，准确判定疑难癌症在24种癌症类型中的组织起源，能够广泛适用于各种基因表达数据平台。

技术领域

本发明属于基因技术和医学健康领域，特别涉及用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。

背景技术

原发灶不明的疑难癌症(Carcinoma of unknown primary，CUP)占所有肿瘤病例的3-9％，死亡率高居第四位，其预后很大程度上取决于原发肿瘤的生物学特性及其关键基因的变异程度(Varadhachary等，2014)。对于原发灶不明的疑难癌症，即使通过详细的病史、完善的辅助检查也不能确定原发位点。因此精准诊断肿瘤的组织起源及其基因异常信息，使其快速纳入对应癌种针对性的规范化综合诊治流程，对于改善疑难癌症患者的预后至关重要。

目前，原发灶不明的疑难癌症的诊断主要包括：

1、全面评估。对于出现原发灶不明的肿瘤，患者需要接受全面的评估。主要包括详细的病史询问：家族遗传病史(如遗传性非息肉病性结直肠癌，乳腺癌等)；完善的体格检查、实验室检查；电子计算机X射线断层成像(CT)和正电子发射型计算机断层显像(PET)检查。CUP最常见原发位点有肺、胰腺，其次是肝胆、肾脏、肠、生殖系统和胃。

2、影像学检查。CT和磁共振成像(MRI)作为常规开展的影像学检查手段，可在术前或针对难以获得肿瘤组织样本的部位进行检测。但CT和MRI可能忽略正常体积的组织内微小损害和病理改变，而此类改变往往是CUP的初始表现。PET-CT技术将PET(功能代谢显像)、CT(解剖结构显像)两个已经相当成熟的技术相融合,实现了PET、CT图像的有机融合，实现功能代谢和解剖位点的一体化成像，可以提供较详细的病灶信息，达到更精确的诊断。

3、病理学评估。原发灶不明癌症的诊断需要借助病理学评估。组织病理学检查按照以下流程：(1)确定组织样本中是否包含肿瘤细胞。(2)确定肿瘤的大类，是来源于上皮组织的恶性肿瘤，还是来自于结缔组织的肉瘤，或是淋巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP来源于上皮组织。(3)进一步缩小范围，确定肿瘤的亚型，是属于腺癌、鳞癌、实体瘤(甲状腺、肝脏、肾脏或者肾上腺)、神经内分泌肿瘤、生殖细胞肿瘤或者间皮瘤。(4)最终通过形态检查和免疫组化标志物，确认原发位点。

4、免疫组化技术。原发灶不明癌症仅仅凭借病理学检查很难对来源做出准确诊断。近年来免疫组化技术的发展和抗体的应用,为明确转移性肿瘤的性质及来源提供了很大的帮助。目前，已有多种抗体可用于CUP的鉴别诊断。但是,迄今为止并无一种免疫标记是绝对特异的。

目前临床上，尽管经过详细的影像学检查和免疫组化分析，但是还是只有大概20％-30％的原发灶不明的疑难癌症能够找到原发灶。因此，如何准确识别原发灶不明的疑难癌症组织起源，是目前肿瘤临床诊断中存在的痛点和难点。

癌症发生具有其组织特异性。研究发现，转移灶肿瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，因此提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征。根据这一原理，利用遗传手段(如高通量组学测序技术、基因芯片和PCR技术等)，开展原发灶不明疑难癌症精准溯源是目前一个有效途径。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中队不足，提供一种用于人体肿瘤分子分型的基因组合及其应用。

为解决技术问题，本发明的解决方案是：