[发明专利]左乙拉西坦及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，具体步骤如下：向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2‑溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸析出式4化合物；式4化合物、R‑(+)‑苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物；经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦。

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，尤其是涉及左乙拉西坦及其中间体的制备方法。

背景技术

左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。主要方法有：1)起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。2)以具有手性中心的(S)-2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如EP1566376A1所披露的方法。3)是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。工业上常用的合成方法采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，在工业化大生产中，安全隐患小，安全投入成本低。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，其具体步骤如下：

式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；

进一步地，所述方法中，式7化合物与TsOH的摩尔比为10:1，EtOH的用量为10mL/g式7化合物。

进一步地，所述方法中，氨解使用的试剂为浓氨水，所述浓氨水的用量为10mL/g式7化合物。

进一步地，所述方法中，氨解完成后，通氮气除去氨气，真空浓缩至干，加入丙酮和乙酸乙酯(二者的体积比为1:3)于0-10℃下搅拌析出产品。

进一步地，所述式7化合物的制备过程如下：

式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；

式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物。

更进一步地，式4化合物加入到甲苯中，滴加R-(+)-苯乙胺和三乙胺的混合液，固体溶解，加毕，升至80-90℃反应1-2h，缓慢降温至0-10℃析晶，保温1-2h，抽滤得式6化合物；

式6化合物加入到水中，滴加30％NaOH溶液至pH＝4-5，搅拌，加入甲苯萃取，水相降至0-10℃，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出固体，加入CH₂Cl₂萃取，有机相真空浓缩至干得粗品；所述甲苯用量为3mL/g式6化合物；

粗品中加入EtOH或乙酸乙酯，升至70℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温2h，抽滤，真空干燥得式7化合物。

进一步地，式6化合物制备过程中，所述甲苯用量为2-3mL/g式4化合物；所述式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺的摩尔比为10:6:5。

进一步地，式6化合物的粗品需用甲苯重结晶2次；甲苯用量为4-5mL/g式6化合物的粗品。