[发明专利]基于组蛋白H3 K27M突变肽的抗原肽及其应用

说明书

本发明涉及一种基于组蛋白H3K27M突变肽的抗原肽及其应用，所述基于组蛋白H3K27M突变肽的抗原肽包括KQXsubgt;20/subgt;ATKAAXsubgt;26/subgt;MXsubgt;28/subgt;APXsubgt;31/subgt;TXsubgt;33/subgt;GV序列中的至少部分序列，部分序列包括第27位M及Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;中至少一个，且部分序列中的Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;中至少一个氨基酸基于突变肽被置换，Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;均包括A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V中的任意一种，Xsubgt;31/subgt;为A或S。本发明通过对组蛋白H3K27M突变肽的第20位、第26位、第28位、第33位氨基酸中的至少一个氨基酸进行置换，得到了对I型HLA等位基因蛋白产物具有高亲和力的抗原肽，该抗原肽可以用于制备抗肿瘤预防剂、治疗剂和药物等，尤其是抗DIPG疫苗和抗DMG疫苗，具有很强的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，特别是涉及基于组蛋白H3 K27M突变肽的抗原肽及其应用。

背景技术

弥漫性内生性脑桥胶质瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG)或其它弥漫性中线胶质瘤(Diffuse Midline Glioma，DMG)常发生在0-14岁，多见于0-9的岁儿童，具有强侵袭性，不可能手术完全切除。患者手术或放疗后生存期大约9-15个月，五年存活率5％。在世界范围内，DIPG或DMG每年新发病例的数目尚无准确的统计，据报道美国每年的新发病例约200～400例，根据人口基数的推算，我国每年的新发病例可能在900～1800例之间。

在DIPG或DMG病人中，80％的患者肿瘤细胞中存在组蛋白H3.3(H3F3A，蛋白产物P84243，60％)、组蛋白H3.1(HIST1H3B，蛋白产物P68431，20％)或组蛋白H3.2(HIST2H3C，蛋白产物Q71DI3，少见)第27位赖氨酸(Lysine，K)突变，且绝大多数突变为甲硫氨酸(Methionine，M)，即K27M，少数突变为异亮氨酸(Isoleucine，I)，即K27I。一般认为，组蛋白H3.3和H3.1的多个位点的赖氨酸K存在不同程度的甲基化或乙基化，当第27位K出现三甲基化时，K突变为M的倾向增加。一旦第27位K突变为M，即H3 K27M出现，这个突变使组蛋白H3功能改变，抑制多梳蛋白调节性复合体2(Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)，导致下游一系列基因表达的变化，使得正常细胞转变为癌细胞。因此，组蛋白的这类突变被认为是肿瘤驱动基因突变。

但是，组蛋白是细胞核内的结构蛋白，无法作为药物靶标用酶抑制剂或其他小分子药物直接进行干预。所以，即使目前对H3 K27M已有大量研究，但组蛋白突变H3 K27M的形成，与哪个信号传导系统有关，如何进行有效的干预，仍然知之甚少。而使用组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂来阻断赖氨酸的三甲基化，间接抑制组蛋白H3 K27M的突变，疗效也并不明显。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种基于组蛋白H3 K27M突变肽的抗原肽及其应用；通过对组蛋白H3 K27M突变肽特定位点的氨基酸进行置换得到的抗原肽具有高亲和力，可以用于制备抗肿瘤的治疗剂、预防剂和药物等。