[发明专利]一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物及其制备方法

说明书

本发明属药物制剂和纳米医学技术领域，涉及一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物，具体涉及一种单核/巨噬细胞膜仿生修饰的多药共载抗炎脂质体及其制备方法。本发明的脂质体由阳离子磷脂与中性磷脂组成，其内部可实现多种抗炎药的共载，脂质体表面共价修饰抗炎穿膜肽，再使用单核/巨噬细胞膜蛋白进行仿生化修饰。该仿生抗炎脂质体利用单核/巨噬细胞膜表面介导趋化的多种受体、黏附分子配体，实现对炎症部位的天然靶向作用，并借助白细胞自我识别分子的修饰减少网状内皮系统(RES)对脂质体的非特异性清除。本仿生抗炎脂质体可有效跨过血管内皮屏障，在主动脉夹层早期病变部位靶向聚集，释放抗炎药物，发挥协同抗炎作用，抑制炎症相关细胞趋化、浸润于病变部位，进而防治主动脉夹层的发生与发展。

技术领域

本发明属药物制剂和纳米医学技术领域，涉及一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物，具体涉及一种单核/巨噬细胞膜仿生修饰的多药共载抗炎脂质体及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了主动脉夹层(Aortic Dissection)是临床上一类非常凶险且死亡率极高的大血管病，研究显示，该疾患发病过程中，多种原因导致的血管内皮病变首先造成主动脉壁内膜形成撕裂口，主动脉腔内血液在动脉压的驱动下，经撕裂处进入中膜，使中膜分离并沿主动脉长轴方向扩展，形成假性通道。临床实践显示，目前临床缺乏有效治疗药物，寻找防治的药物与疗法，提高预防和治疗水平已引起业内人员的关注。研究显示，主动脉夹层的发病机制与炎症密切相关，内皮细胞在血管紧张素Ⅱ等因子的慢性刺激下，炎症相关通路激活，通过旁分泌的方式使血管壁平滑肌细胞内NF-κB通路激活、活性氧和基质金属蛋白酶的产生增加，加速基质降解和血管平滑肌细胞凋亡，并招募一系列免疫细胞，导致血管壁在慢性炎症的过程中不断重构并变薄弱。

有研究表明，单核/巨噬细胞是主动脉夹层发生发展中的关键靶细胞。单核/巨噬细胞是机体内重要的免疫细胞，在免疫反应中发挥着重要作用，且在组织修复以及某些病理改变的过程中也具有不可替代的作用；与其相关的炎症反应伴随着夹层部位病变及重构的进程。动物实验表明敲除小鼠体内的单核/巨噬细胞后，主动脉夹层发生率显著降低，另有临床研究发现，外周血单核细胞的数量在发病的急性期异常升高，综上，确证了单核/巨噬细胞在主动脉夹层的发生发展发挥关键作用；而细胞膜表面的某些黏附分子、受体等膜蛋白介导了单核/巨噬细胞向病变部位的迁移，使用单核细胞膜修饰脂质体后，不仅可赋予脂质体CD45等白细胞自我识别分子，从而减少网状内皮系统对脂质体的非特异性吞噬，同时也可修饰某些黏附分子的配体，使脂质体在膜蛋白的导向下有效聚集到炎症组织。

研究表明，纳米载体是理想的治疗巨噬细胞相关疾病的靶向递送工具，其中，脂质体因其无毒、载药量高等优良特性，被广泛运用于药物递送系统中；脂质体可同时装载亲水性、亲脂性或两亲性药物，改善药物的药动学性质，增加药物的稳定性和溶解度，并赋予药物靶向性和缓释性等特征；同时它的类细胞结构易与细胞膜融合，为细胞膜蛋白修饰脂质体提供了生物学基础，尤其是阳离子脂质体，其与负电性细胞膜的相互作用可进一步提高脂质体的摄取。

基于现有技术的基础与现状，本申请的发明人拟提供一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物，具体涉及一种单核/巨噬细胞膜仿生修饰的多药共载抗炎脂质体及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的基础与现状，提供一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物，具体涉及一种单核/巨噬细胞膜仿生修饰的多药共载抗炎脂质体及其制备方法。本发明的仿生抗炎脂质体药物可有效抑制心血管系统以及炎症相关细胞的慢性炎症，进一步防治主动脉夹层的发生发展。

本发明设计了细胞膜蛋白修饰的阳离子脂质体，包载穿膜抗炎肽以及两种温和的抗炎药物，充分发挥药物协同抗炎的作用，有效抑制主动脉及循环系统的炎症，从而防治主动脉壁血肿以及形成夹层，并可降低夹层破裂的风险。

本发明提供了一种防治主动脉夹层的仿生纳米药物，其包括(如图1所示)：(1)脂质体双分子层内嵌入单核细胞膜蛋白；(2)脂质体表面通过化学键修饰具有穿膜和抗炎作用的TN肽；(3)脂质体包载抗炎药从而发挥协同抗炎作用。