[发明专利]七叶皂苷类化合物在制备药物中的应用

说明书

本发明公开了一种七叶皂苷类化合物在制备药物中的应用。本发明通过实验研究证明七叶皂苷类化合物可以作为活性成分，具有增强瞬时转染的EGFP‑HTT74和EGFP‑A53Tα‑突触核蛋白HT22细胞中mHtt和A53Tα‑突触核蛋白的清除速率的作用；可以激发HT22细胞中有效自噬作用。增强细胞抗凋亡能力，降解mHtt，保护神经细胞，具有治疗神亨廷顿舞蹈症和帕金森的潜力，可以用于药物制备。

技术领域

本发明涉及一种天然药物化合物的应用，特别涉及七叶皂苷类化合物在治疗亨廷顿舞蹈症及帕金森症中的应用，属于天然药物化合物制药应用领域。

背景技术

七叶皂苷(Escin saponins)为七叶树科植物天师粟的干燥成熟种子提取得到的皂苷化合物，是一种天然植物药化合物成分。动物实验证明，七叶皂苷类化合物具有多种生物活性，包括消炎、抗渗出、增加静脉张力、改善血液循环以及纠正脑功能失常等作用。

神经退行性疾病是许多疾病的总称，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和亨廷顿氏病(HD)，主要是由于人脑中的神经元损伤所致神经疾病。其中，亨廷顿疾病主要表现为进行性运动和认知功能障碍，其发病机理是由4号染色体上亨廷顿蛋白(HTT)基因的扩增CAG重复扩增(36)引起变异亨廷顿蛋白(mHtt)上多聚谷氨酰胺(polyQ)长突变。mHtt易于在神经元中聚集，并在细胞和动物模型中引起导致细胞毒性。因此，mHtt的清除已成为治疗HD的最希望的治疗策略。

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种老年人常见神经性病变病症，临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。PD的主要病理改变是纹状体多巴胺(dopamine，DA)含量显著性减少，导致神经元变性死亡而致病。帕金森病会随着年龄增长而逐渐变得严重，如果不能及时的对帕金森症进行治疗控制，患者会逐渐出现智能减退、情感障碍，带来严重的社会负担。

自噬通过降解细胞中受损或不必要的物质，对于维持细胞稳态发挥着重要作用。在细胞实验和动物模型实验表明，一旦自噬功能受损，胞质内易聚集的蛋白质如β-淀粉样蛋白(Aβ)，异常磷酸化修饰的Tau蛋白，突变体α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白就会加速积累。另外，这些聚集蛋白的积累与它们在神经元中的细胞毒性高度相关。因此，必须通过增强自噬作用来降解毒性聚集蛋白质以恢复神经元活力。丁苯那嗪(Tetrabenazine)是一种多巴胺消耗剂，目前是用于治疗HD的最有效的药物，但是存在诸多副作用，例如抑郁、嗜睡和帕金森综合征等。据最新研究表明，许多化合物或天然化合物能够通过自噬降解mHtt。例如，美国FDA批准的药物利美尼定(rilmenidin)，能够诱导自噬并减弱mHtt的细胞毒性。海藻糖(Trehalose)是一种天然产物，可通过mTOR非依赖途径促进α-突触核蛋白和mHtt的降解。此外，我们之前已经确定了传统中草药(TCMs)中的成分，如远志和洋常春藤(Radix polygalaand Hedera helix)中分离得到的天然皂苷(saponins)，石莲子(Nelumbo nuciferaGaerth)中分离得到的莲心碱(neferine)，可通过AMPK/mTOR通路诱导自噬，加速mHtt的降解并抑制其对于PC-12细胞的细胞毒性。然而，在临床上仍然没有任何有效的自噬诱导剂用于治疗HD。因此，迫切需要能够有效清除mHtt且具有较少副作用的高效自噬诱导剂。

传统中草药(TCMs)具有超过2000年的使用历史，其中大多数已被证明是安全、有效的。七叶树(Aesculus Chinesis Bge，ACB)是一种常用的中药，具有抗炎、消肿、抗癌、抗高血糖、防肥胖和抗溃疡作用。最新研究表明，ACB中的主要成分三萜皂苷具有神经保护作用，例如对于慢性MPTP/p诱导的PD小鼠模型具有抗氧化和抗凋亡作用。此外，它还可以减少氧化应激、减轻因短暂性全脑缺血导致的小鼠认知缺陷和海马体损伤。然而，却没有关于ACB中三萜皂苷具有自噬诱导作用的报道，如促进mHtt的聚集蛋白的降解。