[发明专利]一种以二甲双胍或其可药用盐和澳格列汀或其可药用盐为活性成分的药用组合物

说明书

本发明公开了一种以二甲双胍或其可药用盐和澳格列汀或其可药用盐为活性成分的药用组合物。药理研究结果表明盐酸二甲双胍与盐酸澳格列汀的药用组合物能改善试验动物的胰岛形态，有效降低糖尿病模型动物的血糖水平，改善葡萄糖耐量，降糖作用呈现剂量相关性，且降糖作用迅速、平稳和持久。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言涉及一种含有二甲双胍或其可药用盐与澳格列汀或其可药用盐的药用组合物。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管等。糖尿病的综合治疗，不应该仅仅着眼于使血糖降至接近正常水平，而且应该积极纠正代谢异常和减少心血管危险因素。

目前对糖尿病的定义是根据WHO/ADA标准，即有糖尿病的症状加上随机血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L，或空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L，或在口服葡萄糖耐量试验中，75g无水葡萄糖负荷后2-h的血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L。若缺乏典型的糖尿病症状，不能仅以一次血糖测定来诊断糖尿病，必须隔日经确认后再诊断。

目前糖尿病已经成为继心血管、恶性肿瘤之后严重危害人类健康的第三大疾病。一项“全国糖尿病流行病学调查(2007-2008)”显示，在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6％和8.8％，总体糖尿病患病率为9.7％，由此，推算出全国糖尿病总患病人数约为9200万人，成为世界上糖尿病患者最多的国家。

根据病理学特点，糖尿病可以分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病也称为成人发病型糖尿病，其多发病于中老年人群。占目前糖尿病患者的90％以上。Ⅱ型糖尿病是一种目前发病机制部分获知的复杂代谢混乱疾病。其在临床表现上胰岛素功能下降及肝糖原代谢异常。Ⅱ型糖尿病初期可通过饮食控制和运动进行适当控制，但Ⅱ型糖尿病随着时间推移，其血糖控制会呈现恶化趋势。故对于饮食控制及运动无法控制时，会使用相关降糖药物进行控制。

盐酸二甲双胍是双胍类的降糖药物，是目前世界各国家广泛使用的口服抗高血糖药物，可改善Ⅱ型糖尿病患者对糖的耐受，降低基础及餐后血浆葡萄糖浓度。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，其通过抑制DPP-Ⅳ的活性，来降低胰高血糖样肽I GLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗Ⅱ型糖尿病功能。且对体重无明显影响。

现有文献和专利公开许多DPP-Ⅳ抑制剂，且DPP-Ⅳ抑制剂西他列汀(MK-0431)和维格列汀(LAF-237)目前已分别在美国和欧洲上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病。但是现有技术中这些DPP-Ⅳ抑制剂对二肽基肽酶的抑制活性不够令人满意，且其活性也没有二甲双胍强[Medicinal Research Review,2009,29(1),125-195]。

由于Ⅱ型糖尿病其体内胰岛素效果呈现随时间增长而恶化的趋势，相对应的需要采用具有更高活性的降糖药物来进行血糖控制。

澳格列汀(Augliptin)是一种新型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂，其化学结构式如下：

化学名称为：(R)-3-氨基-1-((3aS,6aS)-5-(2-氟-2-甲基丙酰基)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮。澳格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同。澳格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8、DPP-9或FAP。