[发明专利]*噻嗪样化合物、其制备方法和用途

说明书

本申请公开了噁噻嗪样化合物、制造新型噁噻嗪样化合物的方法、用于制造噁噻嗪样化合物的化合物及它们的用途。也公开了通过将噁噻嗪样化合物给药，治疗患有癌症、细菌感染、真菌感染和/或病毒感染的患者的方法。发现这些化合物与牛磺罗定和牛磺胺相比，具有显著更长的半衰期。

本申请是申请日为2015年12月17日、申请人为盖斯特里希医药公 司、发明名称为“制备噻嗪样化合物的方法”的中国专利申请 201580072835.0的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的化合物、制备新的化合物的方法及它们的用途。

背景技术

从美国专利号3,202,657和美国专利号3,394,109中已知噻嗪样化合 物。

本领域仍然需要新的化合物和制造这种化合物的方法来提供具有更 强的抗肿瘤和抗微生物活性、低毒性和副作用及肿瘤或微生物细胞对处 理的抵抗力更低的化合物。

发明内容

根据本发明，揭示了新的噻嗪样化合物、制造新的噻嗪样化合 物的方法及它们的用途。

附图说明

图1以图形方式显示LN-229细胞的细胞毒性测定中，本发明的一个 实施方式的抗肿瘤活性。

图2以图形方式显示SW480(人结肠腺癌)细胞的细胞毒性测定中， 本发明的一个实施方式的抗肿瘤活性。

图3A-3C用牛磺罗定和牛磺胺(TT)处理后，小鼠SMA560的体胶 质瘤细胞中诱发的细胞毒性。在24h(图3A)和48h(图3B)的处理后， 评估细胞毒性。在较低的图(图3C)给出了牛磺罗定(34.6μg/ml)和牛 磺胺(19.3μg/ml)的EC₅₀值。数据以三个独立实验的平均值±SD表示。

图4为牛磺罗定和牛磺胺(TT)在小鼠SMA560的胶质瘤癌症干细 胞(CSC)中诱发的细胞毒性。数据以平均值±SD表示。

图5A-5C为在用牛磺罗定(图5A)和牛磺胺(TT)(图5B)或替 莫唑胺(图5C)处理24h后，从四个多形性成胶质细胞瘤(GBM)患者 (GBM#3、#4、#5和#6)分离的肿瘤干细胞中诱发的细胞毒性。数据以 平均值±SD表示。

图6为根据本发明制作的化合物2244的FTIR光谱。

图7为根据本发明制作的化合物2250的FTIR光谱。

图8显示了多细胞胰腺肿瘤(Panc TuI或BxPC-3)球体的球体毒性 测定的结果，其中把对照的、牛磺罗定处理的(500μM)或化合物2250 处理的(1000μM)样品处理48小时(标号A的列)且过滤以测试残余 聚集物(标号B的列)的稳定性。

图9A和9B表示Panc TuI多细胞球体培养物CD133含量的FACS 分析结果。

图10A显示了用对照物或牛磺罗定处理后的MiaPaCa2肿瘤体积。图 10B显示了用对照物或化合物2250处理后的MiaPaCa2肿瘤体积。图10C 显示了用对照物或牛磺罗定处理后的PancTu I肿瘤体积。图10D显示了 用对照物或化合物2250处理后的PancTu I肿瘤体积。

图11A是用对照物、牛磺罗定或化合物2250处理时，观察15天的 胰腺原发肿瘤(Bo70)移植瘤模型。图11B是用对照物、牛磺罗定或化 合物2250处理时，观察23天的胰腺原发肿瘤(Bo 70)移植瘤模型。

具体实施方式

根据某些实施方式，本发明涉及噻嗪样化合物及其衍生物和制备 噻嗪样化合物及其衍生物的方法。

根据本发明某些实施方式的噻嗪样化合物及其衍生物具有抗肿瘤 活性、抗微生物活性和/或其他活性。