[发明专利]一种假酸浆糖胶微球的制备方法

说明书

本发明涉及纳米凝胶材料领域，尤其涉及一种假酸浆糖胶微球的制备方法。所述方法包括以下步骤：1)将海藻酸钠溶于水，调节其pH值≤7，加入活化剂对海藻酸钠羟基进行活化，随后在保护气氛中加入氨基巯醇得到前驱液，于保护气氛中存放；2)将假酸浆胶质多糖配制为多糖溶液，将多糖溶液和前驱液于保护气氛中混合，并加入钙盐溶液，进行互穿交联，得到中间体；3)将中间体从保护气氛中取出，置于含氧气氛中进行高速均质，即得到假酸浆糖胶微球。本发明制备方法简洁高效；能够制备得到具有良好生物相容性、载药性和靶向给药能力的微球。

技术领域

本发明涉及纳米凝胶材料领域，尤其涉及一种假酸浆糖胶微球的制备方法。

背景技术

纳米凝胶是指一类粒径在1～1000nm的交联聚合物胶粒。这种胶粒内部具有高度交联的网络结构，通常以胶态的形式溶胀于一定的溶剂中而且能高度分散。二硫键交联的纳米凝胶是指以二硫键为交联键的纳米凝胶。该类纳米凝胶具有还原响应性、可逆溶胀性、电性能等性质。纳米凝胶网络结构中的二硫键能在还原性环境(如还原性谷胱甘肽或二硫苏糖醇的溶液)中被劈开还原为自由巯基，使凝胶的网络结构崩解进而使其具有还原响应性.二硫键交联的纳米凝胶可有以下应用前景：(1)用于解决某些药物如多肽类、酶类、蛋白类、抗生素等的给药途径，避免因口服而被胃酸或胃肠道内的酶破坏；(2)用于更精确地定位靶向给药，避免或减少药物的毒副作用；(3)用于延缓药物的体内代谢，减少用药次数，从而提高患者的顺应性；(4)用于消除一些特殊的生物屏障对药物作用的限制；(5)用作基因载体，使其能发挥独特的基因治疗作用。

但是，现有的纳米凝胶的载药能力有限，并且缓释效果较差、靶向性较弱。如中国专利局于2019年2月1日公开的一种假酸浆糖胶微球的制备方法的发明专利申请，申请公开号为CN109288812A，其采用假酸浆胶质多糖配合钙离子直接形成纳米凝胶微球，其制备过程简洁高效，但是在实际使用过程中，发现其载药性能有限，并且较难实现靶向给药。

发明内容

为解决现有的纳米凝胶微球载药性能有限，并且难以实现靶向给药，以及生物相容性较差等问题，本发明提供了一种假酸浆糖胶微球的制备方法。本发明的目的在于：一、提高纳米凝胶微球的载药性能；二、通过海藻酸钠的引入提高纳米微球对人体的生物相容性；三、通过巯基化海藻酸钠的配合实现靶向给药。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种假酸浆糖胶微球的制备方法，

所述方法包括以下步骤：

1)将海藻酸钠溶于水，调节其pH值≤7，加入活化剂对海藻酸钠羟基进行活化，随后在保护气氛中加入氨基巯醇得到前驱液，于保护气氛中存放；

2)将假酸浆胶质多糖配制为多糖溶液，将多糖溶液和前驱液于保护气氛中混合，并加入钙盐溶液，进行互穿交联，得到中间体；

3)将中间体从保护气氛中取出，置于含氧气氛中进行高速均质，即得到假酸浆糖胶微球。

首先将海藻酸钠活化，并加入氨基巯醇对海藻酸钠进行巯基化，使其改性成为巯基化海藻酸钠，并置于保护气氛中使其处于预交联状态。同时，配制多糖溶液，将多糖溶液置于保护气氛中与前驱液混合，同样是为了防止巯基化海藻酸钠的自交联进行，此时加入钙盐溶液，通过钙离子首先激发假酸浆胶质多糖与巯基化海藻酸钠的互穿交联，使两者配合形成凝胶中间体，最后置于含氧气氛中，进行高速均质，使得凝胶分散，并且在含氧气氛中巯基化海藻酸钠再进行自交联形成纳米微球，所得假酸浆糖胶微球由层叠交错的巯基化海藻酸钠和假酸浆糖胶组成，具有良好的物理特性和生物相容性，并且巯基化海藻酸钠的引入还提高了其载药性能并给予了微球靶向给药的能力。

作为优选，

步骤1)所述活化剂为碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺。

碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺均能够对海藻酸钠的羧基进行良好的活化，以便后续其与氨基巯醇的反应进行和自交联的进行。