[发明专利]7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类胆碱酯酶抑制剂

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及了一种7‑羟基‑2‑喹诺酮‑二硫代氨基甲酸酯类化合物（式I），药效学实验证明，本发明的这类化合物可作为胆碱酯酶抑制剂，临床可用于治疗阿尔茨海默病。R₁表示–H或‑CH₃；R₂表示–H或‑CH₃；R₃表示以下取基团；等环状仲胺取代基；n=2‑6。

一、技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物，这类化合物可作为胆碱酯酶抑制剂。

二、背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又叫老年痴呆，是一种临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性衰退并伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。目前，我国是世界上AD发病人数最多的国家，约有1000万人，占全球总患病人数的四分之一，并且随着老龄化社会的到来，这一数字将急剧增加。此病严重影响老年人的独立生活能力，需要长期的护理和看护，消耗大量人力、财力和物力，同时其较高的致死率已成为继心血管病、癌症和脑卒中之后的“第四大杀手”。而目前治疗AD的药物有限且疗效欠佳，因此开发新型有效的AD治疗药物，对我国未来经济发展和社会稳定有着及其重要的意义。

AD自1906年被首次报道以来就被广泛研究，但遗憾的是，其确切发病机制至今仍然没有得到确证，目前AD的治疗主要是依赖提出的“胆碱能假说”。这一假说指出，AD病人的记忆缺失等临床症状是由于脑内特定区域内胆碱水平降低引起，抑制水解胆碱的胆碱酯酶(Cholinesterase,ChE)则能有效的提高胆碱水平从而缓解AD症状。人体内水解胆碱的酶分为两种类型即乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase，BuChE)。正常情况下，AChE水解体内80％的胆碱，是水解胆碱的主要酶且多分布于中枢神经系统，因此对比分布在外周的BuChE来说AChE更为重要。目前被FDA批准的上市的抗AD药物共有5个，其中4个为AChE抑制剂，分别为他克林(Tacrine)，加兰他敏(Galanthamine)，利伐斯的明(Rivastigmine)和多奈哌齐(Donepezil)。

二硫代氨基甲酸酯(Dithiocarbamates)是一类具有广泛生物活性的药效基团，已报道的活性包括抗炎、抗菌、抗肿瘤等。近期研究显示，二硫代氨基甲酸酯可以通过作用于AChE的CAS基团发挥AChE抑制活性。

鉴于二硫代氨甲酸酯的CAS结合作用，同时考虑到这类结构并未被用于多靶点分子设计，因此本研究发明将二硫代氨基甲酸酯与具有能同PAS结合活性的7-羟基-2-喹诺酮类化合物结合获得胆碱酯酶抑制剂。

三、发明内容

本发明公开了一类7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物，药效学实验证明，本发明的化合物可作为胆碱酯酶抑制剂。

本发明7-羟基-2-喹诺酮-二硫代氨基甲酸酯类化合物结构通式由通式(Ⅰ)表示：

R₁表示–H或-CH₃；

R₂表示–H或-CH₃；

R₃表示以下取基团；

n＝2-6。

本发明通式I化合物的制备方法如下:

R1，R2，R3，n和环仲胺的定义同前。

本发明化合物都可以用上述或类似的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基未知的不同选用相应的原料即可。