[发明专利]一种罗沙司他中间体的制备方法

权利要求书

1.一种罗沙司他中间体的制备方法，所述罗沙司他中间体为如下所示的化合物6即4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯，所述制备方法包括如下步骤：

(1)4-苯氧基邻苯二甲酸酐与N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得化合物1；

(2)将步骤(1)得到的化合物1在酸催化剂存在下进行甲酯化反应，得化合物2；

(3)将化合物2在碱性条件下进行分子内环化反应，得化合物3；

(4)将化合物3在氧化剂存在下反应，得化合物4；

(5)将化合物4与氯代试剂反应，得到化合物5；

(6)化合物5与甲基硼酸频哪醇酯进行甲基化反应，得化合物6；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)的酸催化剂为质量分数≥70％的浓硫酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述步骤(2)的酸催化剂为对甲苯磺酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(3)的碱性条件为在低级烷醇的碱金属盐存在下，所述低级烷醇的碱金属盐为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中的氧化剂为硝酸铈铵、或2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述步骤(4)中的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(5)中的氯代试剂为五氯化磷、或三氯氧磷。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述步骤(5)中的氯代试剂为三氯氧磷。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)为：在反应容器中加入丙酮和4-苯氧基邻苯二甲酸酐，搅拌溶解，加入无水碳酸钾和N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐；升温至回流，保温回流反应，每隔1h取样检测1次；反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐；将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，滴加盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体经干燥至干，得化合物1；

所述步骤(2)为：将化合物1溶于甲醇，加入少量对甲苯磺酸，回流至反应完全，减压回收甲醇，加入二氯甲烷，有机相用纯化水洗涤，减压回收二氯甲烷得浓缩液，将浓缩液滴入正庚烷中析晶；过滤得化合物2粗品；在反应釜中加入甲醇、纯化水和化合物2粗品，升温回流至粗品完全溶清；趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤烘干得化合物2精品；

所述步骤(3)为：将化合物2溶解于甲醇中，加入30重量％甲醇钠甲醇溶液，反应过夜，用1M-6M盐酸调节pH至6-7，减压浓缩甲醇后用二氯甲烷萃取得化合物3；

所述步骤(4)为：将步骤(3)得到的有机相转移至反应容器内，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，搅拌过夜；向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，搅拌分层，有机相用纯化水洗涤；减压回收二氯甲烷得浓缩物化合物4；

所述步骤(5)为：将化合物4用甲苯溶解，加入三氯氧磷，回流反应；将反应液倾倒于冰水中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩甲苯得浓缩物化合物5粗品；将化合物5粗品用乙酸乙酯溶解，加入正庚烷；升温回流，待体系溶清，降温析晶，过滤烘料得化合物5精品；

所述步骤(6)为：在反应容器中依次加入甲苯、甲醇、纯化水、化合物5、甲基硼酸频哪醇酯及无水碳酸钾；在氮气保护下加入四(三苯基膦)钯，升温至100℃±5℃，反应5小时；油水分离，有机相用硅藻土过滤，减压回收有机相中的甲苯得浓缩物化合物6粗品；将化合物6粗品用甲醇溶解，加入纯化水，升温回流至溶清，趁热过滤；滤液缓慢降温至0℃±5℃析晶过夜，过滤洗涤，滤饼鼓风干燥得化合物6精品。