[发明专利]一种(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4．5]癸烷衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑7‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法，使用拆分剂对中间体进行拆分，无需柱层析的步骤即可高收率获得高光学纯度的(S)‑7‑氧杂‑2‑氮杂螺[4.5]癸烷衍生物，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法。

背景技术

螺环化合物其具有刚性结构，结构稳定，存在异头效应，螺共轭等特殊性质，在合成药物中占有重要位置。作为药效团单元能够引起药物pKa、水溶性，脂溶性，代谢稳定性等性质的改变。

国际专利公开文本WO2019038215A1及WO2019025099A1中记载了(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物作为中间体用于制备治疗过度增殖类疾病如癌症以及感染等疾病的腺苷A2A受体拮抗剂的化合物，但并未公开(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法。

国际专利公开文本WO2016127213A1中报道了一种类似螺环结构的构建方法：

整条路线涉及到使用硝基甲烷以及铁粉等易制爆试剂以及高活性的四氢铝锂还原试剂，对设备的要求高，安全风险大，且并未公开特定构型的制备方法。

国际专利公开文本WO 2015017382A1中公开了另一种类似螺环的构建方法：

其通过柱层析的方式获取特定构型的异构体，仅为实验室级别的毫克级样品，难以工业化生产。

发明内容

为了解决(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物制备方法的技术空白，本发明一方面提供了式(V)或式(VI)化合物：

R₂为叔丁氧羰基或苄氧羰基，其可用于进一步制备(S)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物。

另一方面，本发明还提供一种式(VII)化合物的制备方法，其经如下路线制得：

R₂为叔丁氧羰基或苄氧羰基；

拆分剂选自(R)-1-(1-萘基)乙胺、R-a-甲基苄胺、(R,S)-1-氨基-2-茚醇或L-苯甘氨醇；优选的，拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺。

化合物IV制备化合物V的步骤中，拆分溶剂选自乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇中的一种或多种。拆分溶剂指式(IV)溶于反应溶剂并与拆分剂络合析出固体后，进行打浆操作所使用的溶剂。化合物IV：拆分剂的摩尔比优选为1∶0.95～1.05；拆分溶剂用量为拆分剂的10～20倍量体积。

优选的，拆分剂为(R)-1-(1-萘基)乙胺，拆分溶剂为乙醇和乙腈的混合溶液，其中乙醇与乙腈的体积比为1∶9～14，在此拆分溶剂的体系下，可以显著提高式V化合物的ee值。

优选的，还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或红铝，化合物V与还原剂的摩尔比为1∶0.5～1∶3；碱性试剂3选自碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠，化合物VI、碱性试剂3的摩尔比为1∶1.0～3.0。

在一些实施方案中，式(IV)化合物可经如下路线制得：

R₁为甲基、乙基、异丙基或者叔丁基；R₂为叔丁氧羰基或苄氧羰基。

碱性试剂1选自NaHMDS、LDA、LiHMDS或KHMDS；稳定剂为HMPA、TMEDA或NMPU；碱性试剂2选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钡。