[发明专利]当归芍药散在调控小胶质细胞表型极化、以及促进血管新生/神经再生方面的应用

说明书

本发明涉及中医药技术领域，具体公开了当归芍药散在调控小胶质细胞表型极化、以及促进血管新生/神经再生方面的应用。本发明首次明确了当归芍药散对脑缺血再灌注损伤的神经保护的作用机制，并通过客观实验发现了当归芍药散可调控小胶质细胞表型极化、降低小胶质细胞/巨噬细胞的活性、促进M2型巨噬细胞/小胶质细胞极化降低MCAO后M1型小胶质细胞的数量、并可降低促炎因子和/或增加抑炎因子表达。本发明进一步对当归芍药散的组方进行调整，开发得到一种可促进神经再生和血管新生的新配伍。

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，具体地说，涉及当归芍药散在调控小胶质细胞表型极化、以及促进血管新生/神经再生方面的应用。

背景技术

脑卒中以其高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率及逐年递增的防治费用成为危害人民健康最为严重的疾病之一，其人群叠加效应和快速增长给社会、家庭造成巨大的经济负担和精神压力，已成为严重影响国计民生的重要公共卫生问题。缺血性脑卒中约占全部脑血管病的60％～80％。目前急性期最有效的临床治疗为动、静脉溶栓，通过及时实现缺血区域的血液再灌注，可能从根本上阻止神经系统发生不可逆损伤。但其严格的时间窗和出血风险导致仅有不到3％的患者接受溶栓治疗。因此探讨有效的治疗药物对改善患者的预后意义重大。

小胶质细胞(Microglia)是脑部驻地免疫细胞，为中枢神经系统最主要的免疫防线。小胶质细胞在生理条件下处于静息态(M0表型)，发挥“免疫监视”作用。病理状态下，小胶质细胞迅速激活并伴随转录适应性功能变化。经典激活型(M1极化)小胶质细胞释放促炎因子和毒性物质杀灭病原体。而替代激活型(M2极化)小胶质细胞则通过促进组织修复和再生实现神经保护作用。临床研究表明，过度激活的M1表型小胶质细胞会引起神经元失能、损伤和退变，并在脑血管疾病、神经退行性疾病、神经发育障碍和精神性疾病中扮演重要角色。

因此，调控小胶质细胞表型极化将为治疗这些神经系统疾病提供新的思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种可调控小胶质细胞表型极化的药物，并进一步提供当归芍药散在调控小胶质细胞表型极化、以及促进血管新生/神经再生方面的新用途。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

当归芍药散(DSS)出自《金匮要略》，主治“妇人怀妊，腹中疞痛”及“妇人腹中诸疾痛”。当归芍药散主治症的演化和增益，和其调肝理脾的配伍结构，活血利水的双重功效不可分割。

所述当归芍药散的组方如下：当归3份、川芎3份、白芍16份、泽泻8份、茯苓4份、白术4份；上述配伍用量均以质量份计。

本发明通过构建小鼠大脑中动脉结扎(MCAO)模型和远端大脑中动脉结扎(dMCAO)模型，对当归芍药散的原方和基于当归芍药散的不同配伍的药物组方进行试验，探究并发现了当归芍药散在如下方面的显著作用：

(1)调控小胶质细胞表型极化；

(2)降低小胶质细胞/巨噬细胞的活性；

(3)促进M2型巨噬细胞/小胶质细胞极化；

(4)降低MCAO后M1型小胶质细胞的数量；

(5)降低促炎因子和/或增加抑炎因子表达。

具体来说，调控小胶质细胞表型极化对于减轻脑缺血后神经细胞凋亡,促进神经发生和促进功能恢复至关重要。在脑卒中急性期降低小胶质细胞/巨噬细胞的活性可用于脑缺血急性期降低炎性反应，促进M2型巨噬细胞/小胶质细胞极化在促进脑修复过程中起重要作用, 包括神经发生、血管生成、轴突重塑及髓鞘再生等，降低MCAO后 M1型小胶质细胞的数量可对缺血性脑卒中发生后的促炎因子的释放起到抑制的作用，从而降低炎症反应，减轻脑损伤；降低促炎因子和/或增加抑炎因子表达，可辅助降低缺血性脑损伤介导的炎症反应，对降低缺血性脑损伤的治疗具有重要作用。