[发明专利]茶黄素TF3用于制备PK抑制剂及治疗NAFLD药物的用途

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种茶黄素TF3用于制备血浆激肽释放酶(PK)抑制剂及治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)药物的用途。本发明提供了一种茶叶单体茶黄素TF3(茶黄素‑3,3'‑没食子酸酯)通过对NAFLD肝细胞中PK靶点的直接抑制作用，发现TF3能够显著地抑制PK的酶活性，并可以在抑制PK后进一步显著的激活AMPK信号通路，降低脂质合成的蛋白的表达，活化或者激活脂质分解的蛋白的表达，并可以通过抑制PK活性进而减少细胞内脂质的积累，说明茶黄素TF3可以作为一种新发现的PK抑制剂对脂肪代谢通路具有一定的调控作用，并在改善NAFLD中发挥的关键作用，具有治疗或者缓解NAFLD的作用效果，可以在预防、治疗或者缓解NAFLD药物上进行应用。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种茶黄素TF3用于制备PK抑制剂及治疗NAFLD药物的用途。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)被定义为非过量饮酒引起的肝脏内脂肪的过量堆积。据研究，NAFLD与诸如肥胖、2型糖尿病、高血压、肾病和血脂紊乱等代谢综合征类症状密切相关，是影响患者生活质量和预期寿命的重要因素，甚至有一部分患者会由此发展为肝硬化甚至肝癌。随着人们饮食和生活习惯的改变，NAFLD的发病率近年来逐渐升高，全球范围内发病率约为25％，在我国，成人的发病率约为15％，肥胖儿童的发病率甚至高达68.2％，已成为慢性肝脏疾病的首要病因。

目前，NAFLD的临床治疗通常采用的药物包括诸如二甲双胍等胰岛素增敏剂、诸如依替米贝等降血脂药物、或者诸如己酮可可碱等抗炎药物，这些药物虽然可以起到一定的改善或治疗作用，但却极易引起和加重肝损伤甚至会产生肝肾毒性。因此，从植物资源中探索高效、安全的天然活性物质以改善和治疗NAFLD具有重要的现实意义。

现有技术中报道的治疗NAFLD相关的天然植物来源药物多为复方中药制剂。例如，以莪术、赤芍、山楂、绞股蓝、草决明、虎杖、姜黄、黄芪和枸杞为原药组合处方；以丹参、甘草、灵芝、炒白术、人参、五味子、茯苓、焦麦芽、焦山楂、淫羊藿、肉苁蓉、丁香、薄荷、决明子、熟大黄和泽泻为原药的复方制剂；以红景天苷、绞股蓝总苷、姜黄素和白术多糖为原料制成的中药复方制剂；以柯子、川楝子、栀子为原药的复方制剂；或者，灵芝多糖复合物等复方药物。这些中药复方药物，一方面配比较为复杂、成本高、加工工序也较为繁琐；同时针对疾病发病过程中的有效靶点的精确治疗方案也不甚明确。因此，寻找针对靶点的精确治疗NAFLD的有效成分的天然药物显得尤为重要。

血浆激肽缓释酶PK是在SePreSA网站进行预测分析得分最高的分子，PK(EC3.4.21.34)是一种丝氨酸蛋白酶，能够切割Lys-X和Arg-X位点，由KLKB1基因编码，在肝脏中特异性表达并分泌，并在炎症、血压调节、血栓形成、止血等方面具有重要的作用，近些年在维持能量代谢稳态方面PK重要性逐渐显露出来。PK抑制剂能够减少3T3-L1细胞向脂肪细胞表型的分化、减少成熟乳腺脂肪细胞数量和基质重塑、降低糖尿病大鼠视网膜血管通透性。另外，研究显示PK释放缓激肽(bradykinin，BK)可激活G蛋白B2R受体，进一步激活AMPK/mTOR信号通路并诱导细胞保护性自噬，从而起到神经保护的作用。AMPK蛋白激酶是调节体内脂质代谢的关键作用位点，也是药物防治代谢性疾病的有效靶点。AMPK活化后，可以促进乙酰辅酶A羧化酶(ACC)磷酸化使其活性降低，减少丙二酰辅酶A(MCoA)合成，从而增强脂肪酸氧化限速酶-肉碱脂酰转移酶-1(CPT-1)的活性，促进脂肪酸氧化，AMPK的活化还能够降低固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的活性，下调脂肪酸合成酶(FAS)的表达，减少脂肪的合成。因此，能激活AMPK信号通路的药物或植物活性成分越来越受到医药学研究者的重视。