[发明专利]以IDO1为靶点的抑制剂及其虚拟筛选方法

权利要求书

1.一种以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，其步骤包括：

(1)吲哚胺2,3双加氧酶三维结构的获取、分析及处理；

(2)建立对接用小分子配体库；

(3)基于步骤(1)获得的数据信息构建虚拟筛选系统；

(4)运用步骤(3)构建获得的虚拟筛选系统对步骤(2)中的小分子配体库进行筛选，获得备选小分子；

(5)针对步骤(4)获得的备选小分子进行生物活性测试；

(6)分子相似性检索：基于步骤(5)筛选获得的具有生物活性的先导骨架，在小分子配体库进行相似结构化合物的检索，搜索与先导骨架具有相似结构的分子。

2.如权利要求1所述的以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在蛋白数据库https://www.rcsb.org/中获得吲哚胺2,3双加氧酶的三维结构PDB code:4PK5，该结构为吲哚胺2,3双加氧酶与其抑制剂Amg-1的复合物；使用薛定谔软件包中的maestro10.1的Protein preparation wizard模块进行准备，首先对蛋白进行加氢，并删除蛋白中的水分子，然后在OPLS_2005力场条件下对蛋白进行能量优化和最小化。

3.如权利要求1所述的以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述步骤(2)的建立对接小分子配体库中；小分子结构在chemdiv数据库中获取，使用薛定谔软件包中maestro10.1的Ligprep模块对配体进行优化，分别利用Lipinski’s五规则，是否具有可反应基团，对化合物进行对接前筛选工作。

4.如权利要求1所述的以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述步骤(3)中，使用薛定谔软件包中maestro10.1中的Grid Generation以配体Amg-1作为格点盒子生成格点文件，其中加入金属配位键限制。

5.如权利要求1所述的以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将准备的小分子配体与靶蛋白进行对接，首先使用薛定谔软件中maestro10.1里的Glide的HTVS(high-throughput virtual screening)模式进行初筛，并选取打分前10％的化合物用SP(standard precision)模式进行复筛，然后根据打分选取前10％的化合物用XP(extra precision)模式进行精筛，保留最后打分前30％的化合物，然后对这些分子用薛定谔软件包中Canvas2.3模块进行K-means clustering聚类，最后根据打分、配体的结合构象对化合物进行挑选，并筛选出具有吲哚胺2,3双加氧酶抑制活性的化合物，化合物的结构特征如下所示：

6.如权利要求1的以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂的筛选方法，并且对活性较好的化合物1,2和8的核心骨架进行相似性检索，其特征在于，筛选的具有吲哚胺2,3双加氧酶抑制活性的化合物为：

7.权利要求1至6任一项所述的虚拟筛选方法筛选出的化合物在制备以吲哚胺2,3双加氧酶为靶点的小分子抑制剂药物中的应用。

8.权利要求1至6任一项所述的虚拟筛选方法筛选出的化合物在制备抗癌药物中的应用。