[发明专利]一种恩度合成药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种恩度合成药物及其制备方法与应用，该合成药物通过羧甲基壳聚糖包载恩度，制备得到纳米级别的药物。通过皮下注射的方式外渗进入肿瘤组织中，该药物能够迅速与肿瘤内高钙离子络合，粒径迅速变大，并无法再行转移从而直接定位于肿瘤，提高恩度改善血管效果。

技术领域

本发明涉及一种恩度的新型药物制剂，可经皮下注射外渗进入肿瘤组织。

背景技术

实体肿瘤的生长和肿瘤血管的生成密切相关，肿瘤细胞的快速增殖所导致的相对缺氧，使肿瘤组织持续产生促血管生成因子，破坏了原有的血管平衡的状态，导致肿瘤血管具有明显的异质性，使得肿瘤微环境恶化，增加了肿瘤的恶性程度并且降低了治疗效果。乏氧问题和肿瘤血管已经成为肿瘤治疗的重要内容，通过解决肿瘤内部乏氧以及抗血管生成治疗使异常的肿瘤血管正常化，联合放化疗，获得了显著的效果。

Endo(恩度)是一种蛋白类药物，它能抑制血管内皮细胞增殖和迁移，不仅可以显著抑制新血管生成，还能引起血管内皮细胞的生长周期阻滞和细胞凋亡。体内生物半衰期短(10小时)，血清中无法长期稳定存在，而肿瘤抗血管生成治疗却需要高剂量、持续给药以有效维持血药浓度。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种能够提高恩度在血清中稳定存在周期，从而有效维持血药浓度的新的药物制剂。

为了达到上述目的，本发明提供了一种恩度合成药物，该药物以恩度、羧甲基壳聚糖为原料聚合而成。

上述原料中恩度与羧甲基壳聚糖的质量比为1:1-5:1，溶剂选用PBS，并调节反应溶液pH值6.0-8.0。

优选的，原料中恩度与羧甲基壳聚糖的质量比为1:1-2:1，反应溶液pH值调节为7.4。

为了进一步增加合成药物的载药量、并不影响其性能，在PBS溶剂中添加BSA，并控制BSA在溶剂中的浓度为10-50mg/mL。

添加BSA后，优选的，原料中恩度与羧甲基壳聚糖的质量比为4:1；BSA在溶剂中的浓度为20mg/mL；反应溶液pH值调节为7.4。

本发明还提供了上述药物的制备方法，具体步骤如下：

(1)反应原料预制：取原料和溶剂，分别配置羧甲基壳聚糖溶液和恩度溶液，并分别调节至与所述反应溶液的pH值一致；

(2)羧甲基壳聚糖与恩度聚合：按照原料羧甲基壳聚糖和恩度的质量比，将配置好的羧甲基壳聚糖溶液与恩度溶液混合，在35-38℃下放置5秒-2.5小时(优选放置时间10-30秒)，即得。

进一步的，步骤(1)中，配置得到的羧甲基壳聚糖溶液和恩度溶液在进行步骤(2)的聚合过程前，先经0.22微米的针式过滤器过滤。

为简化配置过程，较好的控制原料羧甲基壳聚糖与恩度的比例，步骤(1)中配置得到的羧甲基壳聚糖溶液和恩度溶液的浓度均为10mg/ml。

本发明还提供了上述恩度合成药物在用于制备治疗肿瘤药物上的应用，尤其是在用于制备治疗皮下肿瘤药物上的应用。

本发明相比现有技术具有以下优点：

1、本发明通过将恩度与羧甲基壳聚糖以静电吸附的方式进行结合，制备得到纳米级别的药物，能够通过皮下注射的方式外渗进入肿瘤组织中，并能够迅速与肿瘤内钙离子发生络合作用，使得粒径迅速变大，从而将恩度药物固定于肿瘤内部，无法再行转移。

2、本发明合成药物能够在一定程度上改善肿瘤渗透情况，所制备得到的纳米药物克服肿瘤间质内高压，实现恩度由肿瘤外向内渗透。

3、本发明制备方法通过羧甲基壳聚糖能够有效地包载恩度，并能有效的延长释放时间，从而显著地提高疗效，抑制肿瘤血管的生成。