[发明专利]一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

本发明涉及一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法，所述纳米粒的粒径为100nm～400nm，它包括替莫唑胺、固体脂质载体和乳化剂。本发明采用固体脂质纳米技术，将替莫唑胺包载于固体脂质纳米粒中，制得的替莫唑胺固体脂质纳米粒包封率大于60％，优选的可达85％‑100％，载药量可达10‑24％，与TMZ原药相比，在保证药效的同时，具有显著的缓控释作用。替莫唑胺固体脂质纳米粒通过脂质载体的溶蚀逐渐释放出替莫唑胺，避免了药物的分解和泄露，提高了药物的生物利用度。本发明的替莫唑胺固体脂质纳米粒通过溶剂乳化扩散‑挥发法得到，其粒径范围在190nm～240nm，粒径尺寸小且分布窄，可应用于局部给药治疗；且活性化合物与载体之间没有化学共价键连接，没有改变活性化合物的结构。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar，简称TMZ)，化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，其结构式为：

TMZ是一种咪托唑胺的类似物，是第二代口服咪唑并四嗪类抗肿瘤烷化剂类化疗药物，可透过血脑屏障，对脑胶质瘤有较好疗效。在生理条件下，TMZ无需酶催化，迅速转化为活性化合物MTIC[5-(13-甲基三嗪-1-基)咪唑-酰胺]，MTIC进一步分解为AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)与甲基重氮离子，甲基重氮离子被认为是活性的烷基化物质，其细胞毒性被认为是在鸟嘌呤的N7和O6位置上发生甲基化，最终阻碍DNA复制启动。

TMZ在pH<5下稳定，pH>7时易分解，因此可口服给药。1999年美国FDA批准其口服胶囊制剂，用于治疗复发性间变性星形细胞瘤，同年被欧盟批准用于治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。TMZ口服后迅速吸收，进入体内广泛分布于全身，而它的分解产物MTIC在心脏、肝脏、肺等部位蓄积，引发各种毒副作用。2005年FDA批准替莫唑胺胶囊安全标示的修改，以警示：使用本品可能导致继发性恶性肿瘤的潜在风险增加。此前FDA已收到使用本品的患者出现骨髓增生异常综合征、继发性恶性肿瘤(包括髓细胞性白血病在内)的罕见病例报告。

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是新一代亚微粒给药系统，以固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。SLN的平均粒径小，适用于制备成多种剂型，应用于多种给药途径，如口服、静脉注射、肺部吸入、局部用药等；SLN的组成为单一或混合的固态脂质及乳化剂，亲脂性药物可以包裹在脂质内核中或者吸附在纳米粒表面，由此形成的一种基质型或骨架型脂质载药体系，该体系在溶蚀降解的过程中缓慢释放出包载的药物从而实现缓释。药物载体系统是否适用的重要指标是载药能力，SLN载药量一般只有1％～5％，载药量问题限制了SLN的广泛应用，同时如何提高包封率也是制备SLN的一个重要的难题。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提出一种替莫唑胺固体脂质纳米粒及其制备方法，该固体脂质纳米粒与TMZ相比，具有显著的缓控释作用，固体脂质纳米粒载体包封率高达60％以上，载药量高达10-24％，纳米粒粒径在190～240nm之间，适用于制备成多种剂型。

为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的第一个目的是提供一种替莫唑胺固体脂质纳米粒，所述纳米粒的粒径为100nm～400nm，它包括替莫唑胺、固体脂质载体和乳化剂。

进一步地，所述纳米粒的粒径范围为190nm～240nm。

进一步地，按重量份数计，它包括10-25份替莫唑胺、25-65份固体脂质载体、25-50份乳化剂。

进一步地，所述固体脂质载体选自硬脂酸、软脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。