[发明专利]一种替加氟晶型

说明书

本发明提供了一种替加氟的新晶型及其制备方法，本发明的替加氟晶型以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，28.6±0.2°处有特征峰；本发明的采用热熔法法制备得到了所述替加氟晶型，与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单、产品收率高、纯度高、污染少，特别适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及了一种替加氟的新晶型及制备方法以及在制备治疗疾病用药物中的用途。

背景技术

替加氟(Tegafur，TF)，其化学名为1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，为白色或类白色结晶性粉末，分子式为C₈H₉FN₂O₃，分子量为200，其结构式(I)如下所示

替加氟属于氟尿嘧啶衍生物，1968年，苏联科学家Hiller博士成功合成了替加氟。TF是通过在体内被肝脏药物代谢酶及细胞色素P-450系统所降解转变为氟尿嘧啶而起作用，其作用与氟尿嘧啶相同。TF具有高化学治疗活性(5-FU的两倍)和低毒性(比5-FU低5-6倍)等优点，并且与尿嘧啶联合治疗多种癌症，包括乳腺癌和胃肠道癌。

替加氟虽然在抗肿瘤治疗中被广泛应用，但其仍然存在着比较严重的骨髓抑制，损伤人体等副作用，因此研究者仍然在不断的研究寻找降低其毒性或提高其生物利用度方式。专利No.855121中描述了替加氟存在2’R和2’S的消旋异构体，但有研究表明两种异构体生物活性、毒性一样(YasumotoM.etal.，J.Med.Chem.，1977，vol.41，No.9，1632-1635)；Uchida T等人对替加氟的晶型进行了研究并成功得到了其α、β、γ、δ四种晶型(Chem.Pharm.Bull.，Vol.41，No.9，1623-1625)。上述4种晶型均可以通过较简便的方法获得，比如：将在替加氟加入在丙酮中进行热溶冷析即可获得α晶型；将饱和的替加氟甲醇溶液通过旋转蒸发即可以获得β晶型；β晶型在130℃下可以转晶获得γ晶型；将替加氟在甲醇溶液中重结晶并室温下缓慢蒸发可获得δ晶型。虽然成功制备了四种晶型，但是这四种晶型并未显著的改善替加氟的理化性质，也并未对其治疗效果有很大的提升。

研究过程中对α、β、γ三种晶型进行溶解速率测试，发现不同的替加氟晶型其溶解速率具有很大的差异。α、β、γ的溶解常数分别是9.46×10^-7M/min、11.0×10^-7M/min和9.58×10^-7M/min，其中β晶型的溶解性最好，但是，三种晶型的溶解能力差别并不大，并且都没有极大的提高替加氟的溶解度和溶出速率。因此，尽可能减少替加氟的毒副作用及提高其生物利用度仍然是药物研究领域的一个问题。

发明内容

为了提高替加氟在溶出、溶解度和生物利用度等方面的性能，本发明提供一种具有较好理化性质及较高生物利用度的替加氟晶体及其制备方法和其在制备治疗疾病用的药物中的用途。

本发明的具体技术内容如下：

第一方面，本发明提供了一种替加氟新晶型。

优选地，所述的替加氟晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，28.6±0.2°有特征峰。

优选地，所述的替加氟晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.9±0.2°，16.3±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，21.8±0.2°，23.8±0.2°，27.9±0.2°，28.6±0.2°，32.0±0.2°，32.8±0.2°，33.2±0.2°有特征峰。