[发明专利]瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法，合成路线引入了一种具有Evans辅基结构的新化合物作为关键中间体，采用JULIA成烯，使E/Z选择性得到改善，脱除辅基时条件温和，可以避免异构化及消除杂质产生，且合成路线简洁，关键中间体(式5化合物、式6化合物)为固体，便于产品纯化及物料科学投放反应，从而得到高纯度产品。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度；可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，化学结构式如下：

目前关于瑞舒伐他汀钙的合成报道的路线较多，但大多为避开原研厂家技术保护而研发的一些合成路线。

例如：EP0521471A1报道了如下合成方法：

WO0049014A1公开了如下合成方法：

上述公开的合成路线多步合成中间体为油状物，且大多合成工艺采用WITIG反应，对Z/E选择性控制较差。

CN201910190264公开如下合成方法：

上述线路采用将合成的侧链由烯烃氧化为醛，产量不高，且使用氧化体系，容易造成产品纯度不高。

总体而言，目前的合成路线存在的技术问题有：合成路线复杂，中间体为油状物难以质控纯化，且E/Z选择性还有待改善，难以获得更高的产品纯度。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。合成路线引入了一种具有Evans辅基结构的新化合物作为关键中间体，使得整个合成路线涉及的中间体为固体，便于纯化，而且提供的E/Z选择性得到改善，产品纯度高。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其包括将式6的化合物转化为式8的化合物：

式8

式6

其中R为H、烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-12烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、C_1-6烷基、苯基、苄基等；进一步地，R为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、正己基、苯基、苄基等。R可进一步被任意基团取代。

进一步地，式6的化合物在碱作用下氧化反应，反应完成后，经酸调节，分离后，与钙试剂反应，制得式8的化合物。更进一步地，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为THF、二氯甲烷、水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、乙腈和其混合物；优选为THF/水的混合物，二者的体积比为1:1,1:2,1:3,2:1,3:1等。