[发明专利]卡巴拉汀光学异构中间体及(R)-卡巴拉汀的合成方法

权利要求书

1.一种卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，由3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应获得；

所述3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮的化学结构式为：

所述卡巴拉汀光学异构中间体的化学结构式为：

Ir配合物的化学结构式为：

2.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，不对称还原胺化反应的步骤为：向3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的中添加有机酸、钛酸酯、Ir配合物，在氢气氛围下，加热进行反应。

3.如权利要求2所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，反应体系的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷；

或，反应体系中氢气的压力为1～100个大气压；

或，反应温度为25～100℃，反应时间为1～20h；

或，有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸或对硝基苯甲酸；

或，有机酸的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％；

或，钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或钛酸四异丁酯；

或，钛酸酯的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％。

4.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的摩尔比为1:1～2；

或，Ir配合物的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％；

或，反应体系中，以3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。

5.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮的制备方法为：将甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮进行醇解反应获得。

6.如权利要求5所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，反应溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷；

或，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮在缚酸剂的作用下进行缩合反应；

或，缚酸剂为研细的无水碳酸钾、研细的无水碳酸钠、研细的无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；

或，甲乙氨基甲酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；

或，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10h；

或，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮的摩尔比为1:1～2。

7.一种(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，包括权利要求1～6任一所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，利用卡巴拉汀光学异构中间体通过以下反应路线获得(R)-卡巴拉汀：

8.如权利要求7所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，卡巴拉汀光学异构中间体在氢气氛围下，经过金属脱苄催化反应获得化合物3，化合物3与甲醛进行Eschweiler-Clarke甲基化反应获得(R)-卡巴拉汀。

9.如权利要求8所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，金属脱苄催化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；

或，金属脱苄催化反应的催化剂为钯碳或氢氧化钯碳；

或，金属脱苄催化反应中，氢气压力为1～100个大气压；

或，金属脱苄催化反应的温度为25～100℃，反应时间为1～20h；

或，金属脱苄催化反应的催化剂的添加量为卡巴拉汀光学异构中间体摩尔量的10～100％。

10.如权利要求8所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，Eschweiler-Clarke甲基化反应的过程为：化合物3与甲醛在取代硼氢化钠的作用下进行还原胺化反应；

或，取代硼氢化钠可以选择三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；

或，化合物3与取代硼氢化钠的摩尔比为1:1～10；

或，Eschweiler-Clarke甲基化反应中的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；

或，化合物3与甲醛的摩尔比为1:1～10。