[发明专利]用于调节生长激素受体表达的组合物和方法

权利要求书

1.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由10至30个连接核苷组成并且包含与SEQ ID NO:2的核碱基153004-153019、153921-153940、72107-72126、155597-155612、155594-155613、159252-159267、213425-213440、or 248223-248363的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的部分。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少一个修饰的核苷间键联、至少一个修饰的糖或至少一个修饰的核碱基，任选地其中所述修饰的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。

3.如权利要求2所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸包含至少1个磷酸二酯核苷间键联。

4.如权利要求2所述的化合物，其中所述修饰的糖是(a)2’-O-甲氧基乙基或(b)双环糖，任选地其中所述双环糖选自4'-(CH₂)-O-2'(LNA)、4'-(CH₂)₂-O-2'(ENA)以及4'-CH(CH₃)-O-2'(cEt)组成的组。

5.如权利要求2所述的化合物，其中所述修饰的核碱基为5-甲基胞嘧啶。

6.如权利要求1所述的化合物，其中所述缀合物基团包含：

(a)

(b)

或

(c)

7.如权利要求1所述的化合物，其中所述缀合物基团：

(i)包含至少一个磷连接基团或中性连接基团；

(ii)共价连接至所述修饰寡核苷酸；或

(iii)包含细胞靶向部分，任选地其中所述细胞靶向部分包含：

(a)

(b)

或

(c)

其中每个n独立地为1至20。

8.如权利要求1所述的化合物，其中所述缀合物基团：

(a)包含选自下组的可裂解部分：磷酸二酯、酰胺或酯，优选地为磷酸二酯可裂解部分；

(b)不包含可裂解部分，并且其中所述缀合物基团包含处于所述缀合物基团与所述寡核苷酸之间的硫代磷酸酯键联；

(c)包含酰胺可裂解部分；或

(d)包含酯可裂解部分。

9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有包含如SEQ IDNO:2122所示的序列的核碱基序列。

10.如权利要求9所述的化合物，其中所述修饰寡核苷酸具有由SEQ ID NO:2122所示的序列组成的核碱基序列。

11.一种组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐、和药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种。

12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求11所述的组合物在制备用于向动物施用的药物中的用途，任选地其中所述动物为人。

13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求11所述的组合物在制备用于治疗与人的过量生长激素相关的疾病的药物中的用途，所述治疗包括向所述人施用治疗有效量的所述药物，从而治疗所述与过量生长激素相关的疾病，任选地其中(a)所述与过量生长激素相关的疾病为肢端肥大症，和/或(b)所述治疗减小了IGF-1水平。

14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或如权利要求11所述的组合物在制备用于减小人的生长激素受体(GHR)水平的药物中的用途，所述治疗包括向所述人施用治疗有效量的所述药物，从而减小所述人的GHR水平，任选地其中(a)所述人具有与过量生长激素相关的疾病，和/或(b)所述与过量生长激素相关的疾病为肢端肥大症。