[发明专利]一种制备枸橼酸西地那非的方法

权利要求书

1.一种制备枸橼酸西地那非的方法，所述方法包括：

(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；

(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；

(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和

(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤中不加入亚硫酰氯。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤的反应温度为0～40℃，优选为25～30℃；反应时间12～36h，优选为12～20h。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物II与氯磺酸摩尔比为1:3～15，优选为1:3～10，更优选为1:8～10，最优选为1:9.5。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(a)步骤进一步包括用萃取溶剂萃取化合物III，并将化合物III保留在萃取溶剂中用于(b)步骤的反应。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯和苯中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(c)步骤中的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、甲苯和苯中的至少一种；且重结晶溶剂与西地那非粗品的体积/重量比为10～20:1，优选为14～17:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(d)步骤中，所述成盐反应在溶剂中进行，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇和乙醇中的至少一种，且所述溶剂与西地那非的体积/重量比为1～2:1，优选为1.5～1.8:1。

9.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：由化合物I在溶剂中，在碱的作用下发生环合反应得到化合物II，

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述环合反应中的所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和碳酸钾中至少一种；所述环合反应中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲基甲酰胺中的至少一种；所述环合反应温度为20～100℃，优选为75～90℃，更优选为85～90℃；反应时间为0.5～24h，优选为3～5h；化合物I与碱摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2，更优选为1:1.2。

11.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括：在不存在催化剂的条件下，由化合物SM2与邻乙氧基苯甲酰氯在有机碱存在下反应得到化合物I，

12.一种控制枸橼酸西地那非中氯代杂质的方法，所述方法包括：

(a)将化合物II加入氯磺酸中进行反应，生成中间体III；

(b)使中间体III与N-甲基哌嗪进行反应，生成西地那非粗品；

(c)西地那非粗品经重结晶得到西地那非纯品；和

(d)西地那非纯品再经成盐反应得到枸橼酸西地那非；

所述的氯代杂质的结构式为：