[发明专利]7-甲基胡桃醌的合成方法

说明书

本发明专利公开了一种7‑甲基胡桃醌的合成方法。该方法以2,5‑二烷氧基苯甲醛(Ⅱ)为原料，通过醛与直链烷基醇的丁二酸酯在钠氢的存在下发生缩合反应、缩合产物在乙酸钠‑乙酸酐体系中环合的方法，制备中间体4‑乙酰氧基‑5,8‑二烷氧基‑2‑萘甲酸酯衍生物(Ⅲ)；该中间体经氢化锂铝还原后，于有机溶剂中溶解，在催化剂的催化作用下发生脱羟基反应，生成中间体5,8‑二烷氧基‑3‑甲基‑1‑萘酚(Ⅴ)；中间体(Ⅴ)经甲氧基甲基醚(MOM)保护、硝酸铈铵氧化及脱保护反应，生成7‑甲基胡桃醌。该合成方法简便、效果好；使用的原料易得、且价格低廉；各步反应收率较高、条件温和，适合于大规模制备。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域的制备方法，具体涉及一种7-甲基胡桃醌的合成方法。

背景技术

7-甲基胡桃醌(Ⅰ)为胡桃科植物胡桃楸(Juglans mandshurica Maxim.)根皮中的主要萘醌类化合物，具有抗菌、杀虫、抗炎、抗病毒等多种生物活性(Armelle T.Mbaveng etal,African Health Sciences,2014,14(1),201-205)，其结构式如下式：

7-甲基胡桃醌对于革兰氏阳性菌Streptococcus mutans及S.sanguis的最小抑菌浓度(MIC)分别为156及78μg/mL；对于革兰氏阴性菌Prevotella gingivalis及P.intermedia的最小抑菌浓度分别为39和78μg/mL。其对于结核杆菌Mycobacteriumtuberculosis H37Rv具有非常强的生长抑制活性，其抑菌的MIC值仅为0.5μg/mL。对于耐药的结核杆菌，该化合物同样有效。Anita Mahapatra等人的研究表明，7-甲基胡桃醌具有抑制人免疫缺陷病毒HIV-1逆转录酶的活性(Anita Mahapatra,et al.,Chemistry ofNatural Compounds,2012,47(6),883-887)。近年来，以7-甲基胡桃醌为代表的萘醌类化合物，其抗肿瘤活性研究引人关注，以其为先导化合物开发抗肿瘤、抗病毒新药的研究已经成为该领域的热点。此外，7-甲基胡桃醌可用于制备高效的杀螺剂，本身也是极好的天然色素，应用于印染工业。由于7-甲基胡桃醌的广泛用途，其需求量较大。

从自然界植物的根皮、树皮中进行7-甲基胡桃醌的提取分离，不仅对自然资源造成破坏，同时也耗时费力，成本较高。随着以7-甲基胡桃醌为原料的药物开发的进展，市场对其需求也在不断增长。因此，用化学合成法制备7-甲基胡桃醌，是一条方便可行的途径，受到越来越多研究人员的关注。

现有文献报道的7-甲基胡桃醌的全合成方法，不仅不适合大规模制备，而且部分方法还存在反应条件苛刻、环境污染严重等问题。目前应用最广泛的方法是通过4-氯-3-甲基苯酚与顺丁烯二酸酐、过量的无水三氯化铝和氯化钠在融熔条件下，发生Friedel-Crafts反应生成双环化合物中间体，再通过乙酰化反应及还原反应制备(R.G.Cooke etal,Australian Journal of Chemistry,1953,6(1),53-57；Oliver C Musgrave et al,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2001,2001(11),1318-1320；Hartmut Laatsch,Tetrahedron Letters,1978,19(36),3345-3348)。该方法反应条件苛刻，高温下产生大量的副产物，分离纯化过程繁琐，产物收率低。同时，氯代苯酚多具有致敏性，在高温下生成的氯代苯酚不仅危害生产者的健康，同时也对环境造成了严重的污染。