[发明专利]苯并氮杂环类化合物及其应用

说明书

本申请公开了一种式(I)所示化合物或其盐。本申请还提供一种式(I)所示的化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。本发明提供新的苯并氮杂环类化合物或其盐，并首次发现苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于制备预防肝纤维化疾病药物或治疗肝纤维化疾病这一新用途。

技术领域

本申请涉及医药技术领域，特别是涉及苯并氮杂环类化合物及其应用。

背景技术

肝纤维化(Liver Fibrosis)是一种慢性肝脏疾病，由多种因素引发，如炎症反应，氧化应激，自噬，细胞因子，抗凝治疗等，其形成也是多种因素相互交织的结果。肝纤维化的本质是以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成量远大于其降解量，导致大量ECM沉积。大量研究证实，肝星状细胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)的活化在肝纤维化发生发展过程中起到举足轻重的作用。在生理状态下，ECM主要由HSC合成；在肝组织受到损伤时，HSC活化变为肌成样纤维细胞(Myofibroblast，MFB)分泌合成ECM，在肝细胞胞间质中ECM过度沉积，最终引起肝纤维化。

我国肝病患者人数众多，每年有2％～3％的纤维化患者会发展至肝硬化，死于肝硬化肝癌等疾病的人数高达15～30万，约占全球肝病死亡人数的45％。截至2015年，流行病学调查结果显示，世界范围内约有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)携带者2.57亿人88.7万人死于HBV导致的肝硬化。肝硬化每年造成全世界120万人死亡，死亡率大于5种主要癌症，2015年世界因肝癌死亡人数约81万。在全球范围内中国肝病负担最重，约3亿人受到影响，2015年调查结果显示，肝癌更是造成中国约42.2万人死亡。

但现有的治疗肝炎的抗病毒药物比如拉米夫定、干扰素、阿德福韦酯和索非布韦等并不能有效逆转患者肝纤维化，临床上至今仍未能研制出特效的、针对单一环节或靶点的抗肝纤维化药物。因此，大力研发抗肝纤维化的药物对于延缓甚至逆转肝纤维化具有重要意义。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的第一个目的为提供式(i)所示的苯并氮杂环类化合物或其盐；本发明的第二个目的为提供上述苯并氮杂环类化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用；本发明提供新的苯并氮杂环类化合物或其盐，并首次发现苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于制备预防肝纤维化疾病药物或治疗肝纤维化疾病这一新用途。

本发明提供的技术方案如下：

式(I)所示化合物或其盐：

上述化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用。

优选地，所述肝纤维化疾病为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、药物、自身免疫性肝病、肝淤血、遗传代谢性疾病中的任意一种或多种引起的肝纤维化疾病。

优选地，所述药物为口服制剂、注射制剂、舌下含服制剂中的任意一种。

优选地，所述口服制剂为片剂、胶囊剂中的任意一种；所述注射制剂为液体注射剂、粉末注射剂中的任意一种。

本发明合成了一种苯并氮杂环类化合物，并经初步的抗肝纤维化作用筛选，确认其具有较好的活性，化合物的结构如式(I)所示。本发明首次发现式(I)所示苯并氮杂环类化合物具有明显的抗肝纤维化作用，从而发现苯并氮杂环类化合物应用于肝纤维化治疗这一新用途。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。