[发明专利]化合物单晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种化合物单晶及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1)熔融化合物，至获得直径为100μm‑5mm的过冷熔体小液滴；2)使过冷熔体小液滴在T₁温度下自发成核，获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核，T_g<T₁<T_m，T_g为所述化合物目标晶型的玻璃化转变温度，T_m为所述化合物目标晶型的熔点；3)若未获得一颗化合物目标晶型的单晶晶核，将温度从T₁升高至T₂，保持T₁<T₂<T_m，直至获得一颗所述化合物目标晶型的单晶晶核；4)将含有一颗单晶晶核的过冷熔体小液滴于T₃温度下培养，得单晶。该方法能够成功解析困扰业界多年的ROY Y04晶型的单晶结构、硝苯地平γ晶型的单晶结构，并培养出热敏性药物维罗非尼α晶型的单晶、解析出单晶结构。

技术领域

本发明涉及单晶结构解析领域，特别是涉及化合物单晶及其制备方法。

背景技术

单晶结构测定是解析化合物多晶型的晶体结构、确定手性化合物绝对构型、明确药物与靶点的结合机制等超分子作用过程的关键步骤。单晶X射线衍射是目前解析单晶结构的主流技术，其关键步骤是培养尺寸足够大(>50μm)、质量足够好的单晶。很多单晶结构无法成功解析往往受限于单晶培养这一关键步骤。

溶液结晶是单晶培养的传统方法，但存在变量多(溶剂种类、过饱和度、温度、溶剂的挥发速率等)、周期长的缺点。有些晶型，仅可从熔体中获得，无法从溶液中获得，因此这类晶型无法从溶剂中培养单晶，导致晶体结构无法解析，比如奥氮平中间体5-甲基2-[(2-硝基苯)氨基]-3-噻吩甲腈(ROY)的Y04晶型和硝苯地平的γ晶型。

熔体结晶培养单晶通常遇到的问题是：1)多晶共生和交叉成核是熔体结晶中非常普遍的现象，使得从过冷熔体中培养单晶异常困难；2)亚稳晶型在高温下容易转变为稳定晶型；3)对于热敏感药物，熔体结晶易导致化学降解问题。

例如：ROY的Y04晶型由美国威斯康星大学麦迪逊分校余廉教授课题组于2004年从熔体中首次发现并报道(Journal of the American Chemical Society 2005,127:9881-9885)。15年间，很多课题组致力于ROY各晶型的晶体结构研究，但一直无法解析Y04晶型的单晶结构(CrystEngComm 2019,21:2080-2088)，原因是Y04晶型从熔体中自发成核时，通常会伴随着其他晶型一起成核，并且在其表面经常会交叉成核形成R晶型，R晶型的生长速率快于Y04晶型，因此经常会包围住Y04晶型。同时，Y04晶型会固-固相转变为YT04晶型。即使采用本申请发明人新近研究报道的部分熔融法，也无法培养得到ROY Y04晶型的单晶结构，因为通过自发成核和引入晶种的方法均无法制备只含有Y04晶型的样品。

硝苯地平γ晶型是1977年首次从熔体中发现并报道的(Archiv der Pharmazie1977,310(2):116-118)，但42年来尽管诸多文献研究其结晶行为，但其晶体结构一直是业界的不解之谜。原因是γ晶型只能够通过熔体结晶以多晶的形式获得，并且总是与β晶型多晶共生，β晶型会诱导α晶型成核，后者的生长速率远远快于γ晶型，并且二者一旦接触，γ晶型就会转变为更稳定晶型，因此无法培养γ晶型的单晶。

维罗非尼为热敏性药物，熔点附近化学性质不稳定，其稳定晶型的单晶结构目前未见文献报道(Crystal Growth&Design 2016,16:6033-6042)，即使采用本申请发明人新近研究报道的部分熔融法，也无法培养得到维罗非尼稳定晶型的单晶结构，因为上述部分熔融法需要将熔体在熔点附件进行较长时间操作，会使热敏性药物降解严重。

发明内容