[发明专利]多肽RLY4及其促进肝再生和抑制肝细胞凋亡的用途

说明书

本发明公开了一种多肽及其促进肝细胞增殖和/或抑制肝细胞凋亡的用途。本发明的能促进肝细胞增殖和/或抑制肝细胞凋亡的多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列相比，具有3/4以上的序列一致性，多肽长度为4个氨基酸，具有分子量小、易于合成、免疫原性低等优点，因此本发明的多肽在肝病治疗中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及细胞增殖与凋亡技术领域，尤其是一种多肽RLY4及其促进肝细胞增殖和/或抑制肝细胞凋亡的用途。

背景技术

肝脏是人体内最大的内脏器官(约占人体总质量的2.5％)，同时也是中心代谢器官。发挥肝功能的主要是实质细胞，它们占到肝脏细胞总量的80％。肝细胞发挥了一系列作用，包括制造血浆、合成载体蛋白、对消化物的解毒、共轭及荷尔蒙的分泌、调节血脂与氨基酸的合成及代谢等。

细胞凋亡(apoptosis)是细胞在特定环境下的主动自杀过程。细胞凋亡是Kerr等人1972年在研究肝脏局部缺血时观察到细胞调亡和死亡的两个不同图型。细胞凋亡的特征是细胞皱缩，细胞膜呈胞状突起，形成凋亡小体，核碎片和核DNA降解等异常现象。细胞凋亡是临床许多疾病病理变化的主要特征，特别是在肝脏疾病中，肝细胞凋亡是引起肝脏损害的重要因素。肝细胞凋亡在肝脏病变机制中起着重要作用，死亡受体通路的紊乱被认为是激发急/慢性肝损伤发生的重要原因之一。近年来研究表明肝细胞凋亡广泛参与了多种肝病的病理过程，包括肝衰竭、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝和自身免疫性肝病等。

肝衰竭(liver failure，LF)是由病毒、药物、酒精等多种因素引起的重型肝脏损害，导致其解毒、排泄、合成等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、重度黄疸、腹水、肝性脑病甚至消化道出血等为主要表现的一组临床症候群，病死率极高，是肝病科临床常见的危急重症之一。《2012年版肝衰竭诊疗指南》根据其病理特征和疾病进程的不同，将肝衰竭分为急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacuteliver failure，SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)。肝衰竭是临床急危重症，至今仍缺乏疗效确切的特效药物，因而成为世界性的难治病种之一，尽管人工肝和肝移植是行之有效的治疗方法，但是其昂贵的费用、肝源的紧缺及排斥反应等导致该治疗方法无法在我国得到广泛的推广使用。目前对于新的治疗上述肝疾病的药物和方法存在迫切需求。

RLY4为含有4个氨基酸(RLYE)的多肽，有报道显示，RLY4可以抑制血管表皮生长因子(VEGF)诱导的血管新生，可用于肿瘤、湿性黄斑变性等疾病的治疗(参见中国专利CN108350029A，以及非专利文献1、2、3)，但尚未见RLY4用于促进肝细胞再生和抑制肝细胞凋亡的报道。

非专利文献1：Baek YY,et al.The tetrapeptide Arg-Leu-Tyr-Glu inhibitsVEGF-induced angiogenesis.Biochem Biophys Res Commun.2015Aug7；463(4):532-7；

非专利文献2：Baek YY,et al.Arg-Leu-Tyr-Glu tetrapeptide inhibits tumorprogression by suppressing angiogenesis and vascular permeability via VEGFreceptor-2antagonism.Oncotarget.2017Feb 14；8(7):11763-11777；