[发明专利]一类呋喃并香豆素-Tröger’s Base衍生物及其合成方法与应用

说明书

一类呋喃并香豆素‑Base衍生物，其结构式如下式6或7所示，其由对溴苯胺、多聚甲醛、4‑羟基香豆素、异腈、正丁基锂等通过成环、偶联反应而合成，合成工艺所需反应条件温和、反应时间短、产率高。本发明的含香豆素片段的Base衍生物，发光性质优良、生物活性高，其中一些产物具有抗肿瘤活性，且对人三阴性乳腺癌细胞(MDA‑MB‑231)表现出高度选择性抑制，具有进一步开发为抗肿瘤药物的研究价值；另有一些产物可应用于同步检测神经母细胞瘤代谢物高香草酸(HVA)和扁桃香草酸(VMA)，具有开发为人神经母细胞瘤早期预警及确诊高效荧光探针的潜力。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一类呋喃并香豆素Base衍生物及其合成方法与应用。

背景技术

神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)是儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿，儿童神经母细胞瘤的发病率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤。NB可以发生在交感神经系统和肾上腺髓质的任何部位，颈部、纵隔、腹部都是常见发病部位。神经母细胞瘤发病比较隐匿，但是发展很快。大部分患儿在就诊的时候已经发生了远处转移，且临床表现不规律各种各样。

在神经母细胞瘤发病早期及时检测和确诊该病对挽救更多病人的生命有重要的意义。人们发现该病患者代谢物中通常同时存在高香草酸(HVA)和扁桃香草酸(VMA)，如果能同时检测到HVA和VMA的存在即可说明神经母细胞瘤的存在。目前人们用于检测神经母细胞瘤手段大部分只能检测其中一个代谢产物，不能同时检测到两个代谢产物的存在。

香豆素(coumarin)是一种常见的天然产物，在自然界中广泛存在于兰花、黑香豆、野香荚兰、香蛇鞭菊等植物中，散发香豆香味或新鲜的干香草香味。异香豆素和香豆素结构类似，也是普遍存在于自然界的一种天然产物，部分异香豆素衍生物具有通便、退热、缓解皮肤过敏等药理作用。

香豆素及其衍生物在抑菌、抗肿瘤、抗HIV、抗氧化、抗凝血等领域有广泛的应用。此外，作为一种优异的荧光团，香豆素及其衍生物具有较高的荧光量子产率和稳定的发光性质，在荧光探针、有机染料、发光器件等领域有广泛应用。

base(TB)是一种发光性质优异的特殊骨架，独有的V型结构赋予其较好的分子刚性，两个桥头氮原子经常作为氢键配体参与形成金属配合物，TB的桥环骨架和侧翼苯环上有充足的可修饰位点，两个苯环之间形成的空腔有利于电子的空间跃迁，具有优良的光电性质。

发明内容

本发明的目的在于，把香豆素片段连入TB骨架以制得发光性质优良、生物活性高、分子识别能力强的新型香豆素骨架的Base衍生物。

具体而言，本发明提供了一类呋喃并香豆素Base衍生物，其结构式如下式6 或7所示，

其中，R₁为H、Me或Cl，R₂为环己基、甲基甲氧羰基、苄基或叔丁基。

本发明还提供了上述式6所示化合物的合成方法，包括：

S1：制备下式所示中间体1，

将对溴苯胺和多聚甲醛混合，在低温下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在于低温下继续反应一段时间，之后缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH，用二氯甲烷萃取，有机相再用饱和食盐水萃取，合并有机层，干燥，过滤，滤液减压蒸馏，柱层析分离纯化，再用丙酮重结晶，干燥后得中间体1；

S2：制备下式所示中间体2，