[发明专利]1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类1,3,4‑噁二唑‑2‑环丁基类化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶及它们的制备方法和应用。具体地，本发明提供式(I)的(((1r,3S)‑1‑(5‑((1S,2R)‑1‑氨基‑2‑羟丙基)‑1,3,4‑噁二唑‑2‑基)‑3‑(氰甲基)环丁基)氨基甲酰基)‑L‑丝氨酸或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶及它们的制备方法和治疗癌症或者感染类疾病的应用，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及具有1,3,4-噁二唑-2-环丁基类结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶及其制备方法和它们在制备治疗癌症或者感染类疾病的药物中的应用。

背景技术

程序性死亡受体-1(Programmed Cell Death-1，PD-1)及其配体PD-Ll(B7·H1)属于CD28/B7超家族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(Natual Killer Cell，NK细胞)的膜表面，PD-L1主要表达于成熟的CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(Dendritic Cells，DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中PD-L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。肿瘤细胞表面上的PD-L1的表达与T细胞表面的配体相互作用，可诱导T细胞的凋亡或降低T细胞的反应活性，从而抑制肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此阻断PD1-PDL1信号通路的拮抗剂，可促进T细胞的激活、逆转肿瘤免疫微环境、增强内源性抗肿瘤免疫效应。靶向PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域有着广阔的应用前景。

目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗在临床上已显示具有优势作用，然而生物大分子也具有一些缺点，例如免疫原性以及给药途径的限制。因此，仍需要开发具有更好药效的靶向PD-1/PD-L1抑制剂。本发明的发明人发现一种小分子药物能特异性地调控和/或调解PD-L1及其相关蛋白激酶的转导，从而用于治疗与PD-1/PD-L1相关的疾病。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(I)所示的(((1r,3S)-1-(5-((1S,2R)-1-氨基-2-羟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(氰甲基)环丁基)氨基甲酰基)-L-丝氨酸或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物，

在一些具体的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：

1)式1的化合物和式2的化合物发生缩合反应制得式3的化合物；

2)式3的化合物在脱水剂的作用下发生闭环反应制得式4的化合物；

3)式4的化合物脱除氨基保护基制得式5的化合物；

4)式5的化合物和式6的化合物发生反应制得式7的化合物；

5)式7的化合物发生反应制得式8的化合物；

6)式8的化合物与碱性试剂反应制得式9的化合物；

7)式9的化合物脱除氨基保护基制得式(I)的化合物。

在一些具体的实施方案中，本发明提供式1的化合物的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：

1)式1a的化合物的羧基发生酯化反应制得式1b的化合物；

2)式1b的化合物的氨基发生反应制得式1c的化合物；

3)式1c的化合物的羟基发生反应制得式1d的化合物；

4)式1d的化合物发生反应制得式1e的化合物；