[发明专利]一种含布立西坦的组合物

说明书

本发明公开了一种含布立西坦的组合物，其含有(2S)‑2‑[(4R)‑2‑氧代‑4‑丙基四氢‑1H‑吡咯‑1‑基]丁酰胺作为活性成分，组合物中还含有一种或多种含葡萄糖单元的寡糖，该组合物中活性成分在较长期间内保持稳定。

技术领域

本发明属于药物组合物，更具体地说，本发明涉及含有(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基四氢-1H-吡咯-1-基]丁酰胺的药物组合物。

技术背景

2016年布立西坦片(商品名Briviact)由美国FDA批准上市(10mg，25mg，50mg，75mg，100mg)，同年在欧洲获得批准上市，2017年在俄罗斯批准上市，2017年3月在中国申请注册。本品作为辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者部分发作性癫痫的治疗。

布立西坦是突触前神经末梢内的SV2A的新型高亲和性配体，已知SV2A通过调节突触GABA释放在癫痫发生中起作用。虽然作用靶点相同，但是布瓦西坦的亲和力是左乙拉西坦的15-30倍，使其使用剂量降低约10倍。

布立西坦原料为白色至类白色结晶性粉末，在强酸和强碱条件下发生降解，在一般氧化条件下稳定，但在过氧化氢不同pH水溶液(1-11)中均不稳定。从中可能看出原料在储存过程中可能由于被氧化而出现降解。

因此，找到一种在一段较长时期内保持稳定的药物组合物是非常重要的，这样的药物组合物具有一定还原性，能够降低布立西坦原料因为氧化带来的降解速率。同样优选的是：这样的药物组合物具有良好的可压性以有助于加工成口服单位剂型，例如片剂；以及当加工成可为不同剂量强度的口服片剂时，它们具有良好的溶解特性。

寡糖又称低聚糖，由2～20个相同或不同的单糖单位通过糖苷键连接起来而形成的直链或含分支链的糖类化合物。寡糖和单糖的物理及化学性质很相象，它们都溶于水，很多低聚糖具有甜味，因为具有还原性，可被费林溶液氧化。寡糖包括：麦芽糊精、玉米水解寡糖、糊精。

麦芽糊精是葡萄糖当量DE值5-20的淀粉水解产物，它是以各类淀粉作原料，经酶法工艺低程度控制水解转化，提纯，干燥而成。麦芽糊精一般为多种DE值的混合物。它可以是白色粉末，也可以是浓缩液体。流动性良好，无异味，几乎没有甜度。溶解性能良好，有适度的粘度。吸湿性低，不易结团。有较好的载体作用，是各种甜味剂、香味剂、填充剂等的优良载体。有促进产品成型和良好地抑制产品组织结构的作用。成膜性能好，既能防止产品变形又能改善产品外观。麦芽糊精中有大量还原糖，因此具有一定的还原性，可以防止布立西坦原料被氧化降解。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种含布立西坦的药物组合物，组合物中包括一种或多种含葡萄糖单元的寡糖，所述含葡萄糖单元的寡糖选自：糊精、麦芽糊精、淀粉水解寡糖。特别是麦芽糊精，其含量按组合物重量计为1-10％，确保活性药物在很长的时间内降解缓慢。

进一步优化，其中麦芽糊精与活性成分的比率按重量计为1:2-1:6。

进一步优化，本发明的药物组合物配置成口服剂型，例如片剂。因此，本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有一种或多种含葡萄糖单元的寡糖、一种或多种填充剂、崩解剂和润滑剂。

合适的填充剂包括：乳糖，微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，甘露醇、磷酸氢钙、山梨醇、硫酸钙、蔗糖等。

合适的崩解剂包括：交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素等。

合适的润滑剂包括：硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和十八烷基富马酸钠等。