[发明专利]CREG蛋白保护高盐诱导的肾脏损伤的医药用途

说明书

本发明涉及E1A激活基因阻遏子蛋白的用途，主要涉及CREG蛋白用于保护高盐诱导的肾脏损伤的医药用途，CREG蛋白或其活性片段在制备用于预防和/或治疗高盐诱导的肾脏损伤药物中的应用。本发明提供CREG蛋白在盐敏感的高血压肾损伤时对肾脏的保护作用及其分子机制，提供CREG蛋白保护高盐诱导的肾脏损伤的医药用途，为高血压肾损伤的治疗提供新的依据。

技术领域

本发明涉及E1A激活基因阻遏子（CREG）蛋白的医药用途，具体涉及CREG蛋白用于制备预防和/或治疗高盐诱导肾脏损伤的药物的用途。

背景技术

高盐饮食是参与高血压形成和发展的最重要的环境因素之一。即使给予高盐饮食的大多数人也可以保持正常压力，因为他们可以通过肾脏有效地排泄钠，然而，在那些不能通过肾脏有效排泄钠的人群中，血压明显上升，随后产生肾脏、心脏等目标器官损伤，从而导致盐敏感问题。重要的是盐敏感的肾脏、心脏和其他靶器官的损害程度显著高于非敏感人群。 Dahl盐敏感（Dahl-S）大鼠在高盐负荷后可以发展为进行性和硬化性肾脏病变，是最常用的盐敏感性高血压模型。给予高盐饮食的Dahl-S大鼠可出现明显的高血压和肾损伤，这与释放纤维化激活因子如转化生长因子β（TGF-β）密切相关。

TGF-β是一种多效细胞因子。在肾脏纤维化中它可以促进细胞增殖和分化，促进胶原合成，抑制胶原蛋白降解，并且被认为是最强的促纤维化生长因子。在TGF-β/ smad信号传导途径中，smad蛋白是信号传导途径下游的主要效应分子。 TGF-β受体通过磷酸化smad蛋白来调节相关基因的表达并促进纤维化的发展。其功能的主要机制是：smad2，smad3与TGF-β受体复合物中的TGF-βⅠ型受体结合，同时进行磷酸化，然后与smad4（P-smad2 / 3-smad4）形成异源寡聚复合物，转移进入细胞核，介导TGF-βI的生物学作用。 Smad7是TGF-βI/ Smad信号传导途径中的抑制蛋白，降低肾脏Smad7的表达可以产生纤维化，Smad7过表达可以抑制TGF-β1介导的细胞外基质表达，从而抑制纤维化。

E1A激活基因阻遏子基因（Cellular Repressor of E1A-stimulated Genes,CREG）是一种小分子量分泌的糖蛋白，在成熟组中广泛表达。它具有维持组织和细胞分化的重要生理功能，Gill等研究表明CREG在未分化组织中表达极低，并在分化和成熟组织中广泛表达。 Veal等发现CREG蛋白在体外培养的四倍体细胞中可抑制四联体细胞增殖，促进细胞自发分化为神经细胞。这些发现提示CREG是一种重要的内部稳态控制因子，可诱导细胞分化。自2000年以来，发明人的实验室一直专注于CREG调节心血管系统稳态的研究，发现CREG +/-小鼠心肌随着衰老而发生明显的纤维化，发现CREG可以通过预防心室重构和减少心肌纤维化来显着改善心脏功能，总之CREG在改善心肌纤维化中起重要作用。发明人还发现CREG在肾脏中广泛表达，但是CREG是否对Dahl-S大鼠的肾损伤起保护作用尚未被研究。

发明内容

本发明的目的在于提供CREG蛋白保护高盐诱导的肾脏损伤的医药用途。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

CREG蛋白或其活性片段在制备用于预防和/或治疗高盐诱导的肾脏损伤药物中的应用。

进一步地，CREG蛋白或其活性片段在制备用于预防和/或治疗高盐诱导的肾脏损伤药物中的应用，所述高盐诱导的肾脏损伤是指对高盐摄入所引起的血压升高，靶器官肾脏在结构、功能、代谢等方面发生进一步的损伤，恶化。

表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗高盐诱导的肾脏损伤的药物中的应用，其中所述重组细胞含有表达CREG蛋白或其活性片段的重组载体，所述重组载体含有编码CREG蛋白或其活性片段的核苷酸序列。

进一步地，表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗高盐诱导的肾脏损伤的药物中的应用，所述的重组载体为重组腺病毒载体。