[发明专利]一种MK-2866的精制方法

说明书

本发明提供一种MK‑2866的精制方法，其包括将MK‑2866粗品于苯类溶剂混合，搅拌，加热至80‑140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，过滤，然后将所得滤液降温，析晶后固液分离，用苯类溶剂洗涤所得固体，然后将其加入到至少5倍体积的水中，升温至100‑120℃外温，并始终保持外温在100‑120℃，使反应体系处于回流状态，分离馏出液，降温至室温后固液分离，干燥即得产物MK‑2866。本发明精制得到的产品纯度高，化学纯度均在99.5％以上，手性纯度在99.5以上，ee值99％以上，且操作简单，收率高、周期短、溶剂回收容易、成本低，特别有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种MK-2866的精制方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

MK-2866，化学名为(S)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C₁₉H₁₄F₃N₃O₃)MK-2866，是由GTX公司研发的一种选择性雄激素受体调节剂，2013年1月8日，美国食品药物管理局授予了MK-2866快速通道认定，用于非小细胞肺癌患者肌肉萎缩的预防和治疗，其结构式如式(1)所示：

PCT申请WO2009036206、美国专利US20160106702A1等文献公开了MK-2866的制备方法，采用以下反应路线合成：

然而，发明人发现，其制备得到的粗品产物为油状物，通过用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)进行柱色谱将该油提纯以得到油，将其从CH₂Cl₂/己烷中重结晶以得到(S)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为无色固体(棉型)，收率59.9％。先采用柱层析，然后采用二氯甲烷/正己烷混合溶剂重结晶的提纯方法，操作过程复杂，产品收率低，而且，纯化周期长(公斤级别的柱层析实验周期一般为5-6天，而且柱层析结束后得到的产品仍为油状物，说明其仍然含有较多杂质)导致时间成本高，同时该方法的硅胶用量大(即便是实验室级别的纯化过程，硅胶的用量也至少为粗品质量的20倍以上)，加之混合溶剂在生产中不易回收，导致原料成本高，不利于工业化生产。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种MK-2866的精制方法，本发明的方法精制得到的产品纯度高，化学纯度均在99.5％以上，手性纯度在99.5以上，ee值99％以上，且操作简单，收率高、周期短、溶剂回收容易、成本低，特别有利于工业化生产。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

本发明提供了一种MK-2866的精制方法，其包括将MK-2866粗品于苯类溶剂混合，搅拌，加热至80-140℃，加入柱层析硅胶，搅拌，过滤，然后将所得滤液降温，析晶后固液分离，用苯类溶剂洗涤、抽滤得到固体，然后将固体加入到至少5倍体积(相对于粗品)的水中，升温至100-120℃外温，并始终保持外温在100-120℃，使反应体系处于回流状态，分离馏出液(含有甲苯和水)，降温至室温后，固液分离，干燥即得产物MK-2866。

本发明所述室温如无说明，均指常温，按2015年版药典凡例之规定，指10-30℃。

在本发明中，除有特殊说明，未明确内温或外温的，均指内温。

本发明所述的柱层析硅胶为正相柱层析硅胶，优选200目-300目。

本发明所述MK-2866粗品通过如下反应路线方法制备得到：