[发明专利]GHRH-A在制备防治缺血性脑梗塞药物中的应用

说明书

本发明属生物医学领域，主要涉及生长激素释放激素受体激动剂MR‑409在制备防治缺血性脑梗塞药物中的应用。MR‑409为新型的GHRH受体激动剂，前期研究证明其能够通过增加多种骨髓性干细胞在缺血病灶中的存活进而缓解糖尿病、心肌缺血等难治性疾病的病理损伤。在本发明中，研究发现MR‑409能够显著地改善脑缺血模型小鼠的缺血性脑损伤、生存率和神经行为学表现，其机制可能通过增加内源性神经干细胞的增殖、迁移和存活。本研究为脑缺血的治疗提供新的策略，具有重要的临床治疗意义。为将来以促进神经元再生作为脑缺血治疗靶点的药物研发提供科学理论依据。

技术领域

本发明属生物医学领域，具体涉及生长激素释放激素受体激动剂（GHRH-A）在制备防治缺血性脑梗塞药物中的应用，主要涉及应用人工合成的生长激素受体激动剂MR-409在防治缺血性脑梗塞（tMCAO）中的神经细胞保护效应和降低脑梗塞后遗症。

背景技术

缺血性脑梗塞（又称脑卒中）是世界范围内导致死亡和永久性致残的主要元凶之一。目前，缺血脑梗塞的治疗以溶栓治疗和神经保护治疗为主。溶栓治疗虽然能够实现血管的再通，但溶栓治疗最佳时机为脑梗塞6小时内，临床上大多数患者到达医院后已失去最佳溶栓治疗时机，在脑缺血过程中常有不可逆性的神经元缺失，患者即使经积极抢救后仍然伴有严重程度不同的后遗症，如感觉、运动及认知功能障碍。神经保护剂通过改善脑代谢对缺血半暗带的神经细胞提供一些保护效应，但其治疗效果十分局限；因此，目前临床上对缺血性脑梗塞仍无有效地治疗方法。通过有效地促进神经元再生来修复缺血引起的脑神经元损失被认为是治疗缺血性脑梗塞以及减少脑梗塞后遗症最有希望的治疗方法。众所周知在所有细胞系中，神经细胞再生能力最低，过去认为神经细胞缺乏再生能力，由于发现SGZ和SVZ等脑区富有内源性神经干细胞的存在，目前认为SGZ和SVZ等脑区中的内源性神经干细胞在适当条件下可能再生成新的神经元再生发挥修复作用。然而到目前为止尚未找到一种可行的方法能够通过有效地刺激神经干分化新的细胞神经元，促进新的神经元再生而治疗缺血性脑梗塞。因此，找到一种促进神经元再生的新疗法治疗缺血脑梗塞并降低脑梗塞后遗症对脑梗塞的治疗和预后具有重要的临床意义。

MR-409为Andrew V. Schally团队近期研发的一种新型生长激素释放激素类似物（Growth Hormone Releasing Hormone Analogue, GHRH-A），目前还未上市。Andrew V.Schally因为发现下丘脑生长激素释放激素等多肽及其阐明其生理功能而获得1977年诺贝尔医学生理学奖。生长激素和生长激素释放激素具有重要的生理功能，其中一个重要的生理功能是能促进组织和细胞的合成代谢，特别是蛋白质的合成代谢，促进细胞生长发育，抑制细胞凋亡。 基于这些生理作用，Andrew V. Schally教授认为部分的肿瘤可能可以通过阻断一些细胞GHRH信号通路达到阻断肿瘤生长的目的，而一些老年性疾病比如心血管疾病，神经退行性疾病，可能通过刺激GHRH信号通路促进细胞再生，提振这些细胞功能从而达到治疗这些疾病的目的。 天然的GHRH由于在体内容易被酶降解，作用不稳定，半衰期短，并刺激垂体生长素分泌可能促发激肿瘤生长等付作用，不适应于在临床应。 Andrew V.Schally团队通过对GHRH肽链中的许多编码氨基酸被人工合成的非编码氨基酸所替代，因而更难被蛋白酶所降解，因此具有更长的体内半衰期和更高的受体亲和力；此外，GHRH-A能够通过竞争性的抑制内源性的GHRH与受体的结合因而避免了内源性GHRH的诸多副反应，如肿瘤的发生。Andrew V. Schally合成一系列的GHRH受体激动剂，经过实验研究目前有7种GHRH-A产品在不同的动物实验疾病模型中显示有治疗效应，包括一型糖尿病胰岛细胞修复，心肌梗塞，下肢缺血，血管钙化和糖尿病视网膜病变等。